La cancellazione di un gene squarcia il velo dell’invisibilità del cancro al colon, potenziando l’immunoterapia.

Uno studio dell’Università di Calgary dimostra che la rimozione di un singolo gene rende le cellule del cancro al colon un bersaglio per l’immunoterapia: una svolta fondamentale.

La ricerca, pubblicata su Cell Reports Medicine , è stata condotta dal dottor Arshad Ayyaz, Ph.D., professore assistente presso il Dipartimento di Scienze Biologiche e membro dell’Arnie Charbonneau Cancer Institute.

“Siamo riusciti a rimuovere il mantello dell’invisibilità che i tumori del colon usano per nascondersi dalle cure”, afferma Ayyaz, che ha dedicato 20 anni alla ricerca sull’intestino.

L’immunoterapia addestra il sistema immunitario del paziente a riconoscere e attaccare i tumori, riducendo o eliminando la necessità di radioterapia e chemioterapia. Ha dato ottimi risultati per diversi altri tipi di cancro, ma non per il cancro al colon.

“Solo circa il 15% dei tumori del colon risponde all’immunoterapia. Abbiamo effettuato un’analisi genetica confrontando questi casi con quelli che non rispondono.”

La ricerca ha portato alla luce un nuovo tipo di cellula cancerosa.

“I tumori resistenti alle terapie secernono una proteina che inganna il sistema immunitario, facendogli credere che tutto vada bene. È come un mantello dell’invisibilità”, spiega. “Quindi, ci siamo chiesti: cosa succederebbe se impedissimo ai tumori di produrre questa proteina?”

L’esperimento consisteva nel creare versioni geneticamente modificate di quelle cellule tumorali. Quando il gene che codificava per una particolare proteina veniva disattivato, quelle cellule diventavano visibili al sistema immunitario.

Il risultato è stato l’eradicazione al 100% dei tumori quando abbinato al trattamento immunoterapico nei modelli murini.

“All’inizio non potevo crederci”, osserva Ayyaz. “Solo disattivando un gene, i risultati sono inequivocabili.”

“Anche senza i trattamenti di immunoterapia, i tumori si sono ridotti, il che significa che non possono più sfuggire alla naturale risposta immunitaria dell’organismo.”

Si tratta di ricerca fondamentale, ancora lontana dall’applicazione clinica. Tuttavia, i risultati potrebbero essere applicabili ad altri tipi di cancro.

“L’immunoterapia è generalmente inefficace contro i tumori solidi, come quelli del pancreas o del polmone. È possibile che un meccanismo di occultamento simile giochi un ruolo anche in questi casi. Spero che questa scoperta ci aiuterà notevolmente a comprendere meglio queste patologie”, afferma Ayyaz.

“Sono in corso numerose ricerche sul cancro e ognuno adotta un approccio leggermente diverso. Ad esempio, la maggior parte degli sforzi si concentra sul rendere il sistema immunitario più efficace contro i tumori, mentre altri, come noi, cercano di capire come i tumori riescano a nascondersi da un sistema immunitario perfettamente funzionante.”

“Naturalmente, alla fine tutti noi lavoriamo per raggiungere lo stesso obiettivo.”

Punti salienti

•La sequenziatura dell’RNA a singola cellula (scRNA-seq) identifica le cellule tumorali inibitorie Wnt/β-catenina (WICC) ​​NOTUM+ nel carcinoma del colon-retto MSS avanzato.

•I WICC sono associati all’esclusione immunitaria

•L’ablazione delle cellule WICC nei tumoroidi induce l’uccisione del tumore mediata dalle cellule T.

•L’eliminazione del gene NOTUM favorisce la rimozione del tumore con la terapia cellulare adottiva.

Riepilogo

L’immunoterapia rimane in gran parte inefficace nel carcinoma del colon-retto (CRC), in particolare nei tumori microsatellite stabili (MSS), che rappresentano la maggior parte dei casi. Tuttavia, la complessità dell’eterogeneità intratumorale ha reso difficile definire i programmi intrinseci del tumore che guidano la resistenza immunitaria. Qui identifichiamo una popolazione di cellule tumorali che emerge prevalentemente nei CRC MSS in stadio avanzato. Queste cellule mostrano caratteristiche staminali ma attivano in modo aberrante un programma trascrizionale inibitorio di WNT, caratterizzato da un’elevata espressione di NOTUM. Chiamiamo queste cellule cellule tumorali inibitorie di WNT/β-catenina (WICC). Le WICC sono arricchite nei tumori immunoesclusi e correlano con una ridotta espressione di CD8 ⁺ Infiltrazione di cellule T e sono indotte sia nei tumori CRC umani primari che nei tumoreidi derivati ​​da pazienti. L’ablazione selettiva dei WICC o il knockout genetico di NOTUM potenzia i CD8 ⁺ La citotossicità mediata dalle cellule T, che svela un meccanismo intrinseco al tumore di evasione immunitaria, e individua l’asse WICC-NOTUM come bersaglio terapeutico selettivo e trattabile per superare la resistenza all’immunoterapia nel carcinoma del colon-retto.

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