Minuscoli frammenti genetici potrebbero essere fondamentali per indicare al cervello quando è il momento di riposare.

La presenza alterata di minuscoli frammenti di geni neuronali, chiamati microesoni, causa iperattivazione nei pesci zebra. Questa è la conclusione principale di uno studio internazionale condotto dall’Università Pompeu Fabra (UPF) e dal Centro per la Regolazione Genomica (CRG). Un modello anomalo di presenza di microesoni neuronali porta a uno stato di iperattivazione caratterizzato da un’aumentata attività neuronale e insonnia, comunemente associato allo stress ma anche a disturbi dello sviluppo neurologico.

La regolazione dell’eccitazione è altamente conservata nell’evoluzione. Pertanto, questa scoperta potrebbe aiutare i ricercatori a comprendere il meccanismo alla base di alcuni disturbi del neurosviluppo umano, come l’autismo e la schizofrenia, condizioni associate a mutazioni dei microesoni .

Per sopravvivere, gli animali devono essere pronti a reagire a stimoli esterni e interni. Questa attivazione del sistema nervoso centrale, detta stato di eccitazione, è altamente conservata in tutto il regno animale.

Una corretta regolazione dell’attivazione garantisce che le risposte neurali e comportamentali mantengano un equilibrio tra sonnolenza o ridotta reattività e insonnia e ipersensibilità sensoriale, due stati associati a stress e disturbi del neurosviluppo.

Per regolare correttamente l’eccitazione durante lo sviluppo e l’età adulta, gli organismi necessitano di un’ampia gamma di proteine ​​diverse, ottenute tramite splicing alternativo . Questo processo può produrre due proteine ​​funzionalmente distinte con sequenze di amminoacidi simili ma non identiche, in risposta alla presenza o all’assenza di uno o più microesoni.

Lo studio, pubblicato su Science Advances , dimostra che nei pesci zebra un’alterazione nella presenza di microesoni neuronali porta a uno stato di iperattivazione. Le larve di pesce con anomalie presentano un modello di nuoto alterato e una riduzione del sonno.

“Dormono meno frequentemente, per periodi più brevi e impiegano più tempo ad addormentarsi”, spiega Tahnee Mackensen, prima autrice dello studio. Aggiunge: “È affascinante osservare come, analizzando il movimento di queste larve trasparenti, sia possibile ricostruire gli stati interni dei pesci”.

Oltre alle alterazioni comportamentali, i ricercatori hanno scoperto che lo splicing errato altera i livelli di cAMP, un segnale prodotto all’interno delle cellule che regola l’attività neuronale, rendendo i neuroni più o meno eccitabili. “I pesci anomali sono permanentemente ipereccitabili”, chiarisce Mackensen.

Questi soggetti presentano un’attività aumentata nel prosencefalo e un’elevata segnalazione del cAMP, responsabili dell’iperattività diurna. Tuttavia, tale iperattività può essere normalizzata manipolando farmacologicamente il cAMP.

Secondo lo studio, la riduzione del cAMP tramite un inibitore chimico riporta l’attività del pesce mutante a un livello normale, mentre il mantenimento di livelli elevati di cAMP nei pesci normali mediante l’uso di farmaci – sia inducendone la sintesi che riducendone la degradazione – simula un comportamento di forte eccitazione, confermando che il cAMP è fondamentale per guidare tale comportamento. O, per usare le parole dello scienziato, “nei neuroni, il cAMP agisce come un termostato per la loro attività”.

Studio sui pesci zebra con un punto di vista umano

La costellazione di cambiamenti comportamentali e neuronali osservati nei pesci zebra anomali era stata segnalata anche nei moscerini della frutta in uno studio precedente dello stesso gruppo. “Sappiamo che l’alterazione di questi microesoni causa privazione del sonno nei pesci e nei moscerini della frutta”, spiega Manuel Irimia, che ha guidato la ricerca. Aggiunge: “È probabile che questo meccanismo sia conservato nei mammiferi, compresi gli esseri umani, ma forse non esattamente nello stesso modo”.

Negli esseri umani, i disturbi del sonno e l’ipersensibilità sensoriale sono frequenti nei disturbi neurologici come l’autismo e la schizofrenia, due patologie che, secondo quanto riportato, presentano un’alterata regolazione dei microesoni.

“Pur non essendo la causa della malattia, sappiamo che le alterazioni nella produzione proteica possono contribuire alla comparsa dei sintomi del disturbo”, afferma Irimia, responsabile del laboratorio di Trascrittomica dello Sviluppo e dell’Evoluzione presso l’UPF e il CRG. Conclude: “In questo senso, è plausibile studiare se il trattamento volto a ripristinare lo stato di veglia nei pesci corregga o allevi i sintomi anche in altre specie”.

Questo percorso di eccitazione regolato dal cAMP è implicato anche nell’ansia e nella depressione. Per questo motivo Mackensen ritiene che valga la pena continuare a indagare, perché “potrebbe essere solo la punta dell’iceberg”.

Abstract

Una corretta regolazione dell’eccitazione mantiene l’equilibrio tra riposo e attività e consente risposte appropriate agli stimoli; la sua alterazione è una caratteristica distintiva di molti disturbi del neurosviluppo. Sebbene i meccanismi trascrizionali di controllo dell’eccitazione siano ben definiti, il contributo dei processi post-trascrizionali, come lo splicing alternativo, rimane poco chiaro. In questo studio, identifichiamo un ruolo critico per il regolatore dello splicing dei microesoni srrm3 nel mantenimento dell’omeostasi dell’eccitazione nel pesce zebra. I mutanti srrm3 mostrano un’iperattivazione persistente caratterizzata da perdita di sonno, ipersensibilità sensoriale ed elevata attività comportamentale e neuronale. Identifichiamo l’asse di segnalazione cAMP-PKA-CREB (adenosina monofosfato ciclico) come fattore chiave dell’iperattivazione mutante. In particolare, l’inibizione farmacologica della segnalazione del cAMP ripristina l’iperattività mutante e le relative alterazioni trascrizionali, mentre l’attivazione del cAMP di tipo selvatico riproduce il fenotipo del mutante. La down-regulation dei geni precoci immediati e la ridotta fosforilazione di CREB suggeriscono ulteriormente un adattamento all’attivazione neuronale sostenuta. Questi risultati stabiliscono Lo splicing dei microesoni dipendente da srrm3 come livello molecolare chiave della regolazione dell’eccitazione, che collega i difetti di elaborazione dell’RNA allo squilibrio neuromodulatorio.

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