Gli scienziati del Baylor College of Medicine hanno individuato un potenziale nuovo approccio per combattere il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Entrambe le patologie sono associate all’accumulo di dannosi aggregati formati dalle proteine Tau e alfa-sinucleina nel cervello.
In uno studio pubblicato su Nature Communications , i ricercatori hanno scoperto che la tubulina, una proteina che costituisce l’elemento fondamentale dei microtubuli, potrebbe contribuire a prevenire questi accumuli tossici. I microtubuli agiscono come i “binari” interni della cellula, aiutando a trasportare materiali e a mantenere la struttura. Secondo i risultati, la tubulina può impedire alla proteina Tau e all’alfa-sinucleina di formare aggregati dannosi e, al contrario, favorirne lo svolgimento delle normali funzioni all’interno dei neuroni sani.
Aggregati proteici tossici e malattie cerebrali
“Le proteine tau e alfa-sinucleina sono ben note per il loro ruolo nelle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson. In queste patologie, queste proteine possono ripiegarsi in modo anomalo, aggregarsi e formare aggregati dannosi che danneggiano i neuroni e contribuiscono alla perdita di memoria, ai problemi di movimento e ad altri sintomi”, ha affermato il primo autore, il dottor Lathan Lucas, ricercatore post-dottorato in biochimica e farmacologia molecolare presso il laboratorio del dottor Allan Ferreon.
“Ma la proteina Tau e l’alfa-sinucleina svolgono anche funzioni essenziali nei neuroni sani: contribuiscono a mantenere la struttura cellulare e a supportare la comunicazione interagendo con la tubulina e contribuendo all’assemblaggio e alla stabilizzazione dei microtubuli.”
La proteina tau e l’alfa-sinucleina svolgono le loro attività, sia benefiche che dannose, all’interno di minuscole goccioline cellulari note come condensati. Poiché queste goccioline sono coinvolte in processi patologici, gli scienziati hanno considerato la prevenzione della loro formazione come una possibile strategia terapeutica. Tuttavia, i condensati svolgono anche un ruolo importante nella normale funzione cerebrale, sollevando il timore che la loro eliminazione possa compromettere la sana attività neuronale.
Reindirizzare le proteine verso una funzione salutare
“Questo ci ha portato alla seguente idea: e se invece di impedire la formazione di goccioline, creassimo le condizioni che indirizzassero la proteina Tau e l’alfa-sinucleina all’interno delle goccioline verso il loro percorso sano, scoraggiandole dal seguire il percorso patologico?”, ha affermato Ferreon, professore associato di biochimica e farmacologia molecolare e coautore corrispondente dello studio.
Lucas ha proposto un’analogia per spiegare il concetto.
“Penso alla proteina Tau e all’alfa-sinucleina come a dei ragazzi problematici a scuola. Puoi tenerli in classe con poco da fare se non comportarsi male, oppure tenerli impegnati con i compiti, lo sport o il teatro in modo che non si mettano nei guai”, ha detto Lucas. “Abbiamo scoperto che la tubulina può guidare i ragazzi problematici con Tau e alfa-sinucleina verso un percorso sano.”
Per approfondire questa ipotesi, i ricercatori hanno combinato metodi biochimici e biofisici con la microscopia ad alta risoluzione e test basati sui neuroni. Il loro obiettivo era determinare se la tubulina potesse influenzare il comportamento della proteina Tau e dell’alfa-sinucleina e prevenire la formazione di aggregati tossici all’interno dei condensati.
La tubulina agisce come fattore protettivo
“Quando i livelli di tubulina sono bassi, come si è riscontrato nella malattia di Alzheimer, i microtubuli sono meno abbondanti e la proteina Tau e l’alfa-sinucleina possono formare aggregati tossici”, ha affermato Lucas.
“Ma quando la tubulina è presente, la proteina Tau e l’alfa-sinucleina si allontanano dagli aggregati dannosi e promuovono invece l’assemblaggio di microtubuli sani”, ha affermato Lucas. “La tubulina reindirizza l’attività di queste proteine, conferendo loro una funzione produttiva.”
I risultati suggeriscono che la tubulina potrebbe svolgere un ruolo molto più attivo nella protezione del cervello di quanto si pensasse in precedenza.
“I nostri risultati modificano significativamente il ruolo della tubulina nella neurodegenerazione, trasformandola da vittima passiva della malattia a protettore attivo contro l’aggregazione di proteine tossiche”, ha affermato Ferreon. “Aumentare la quantità di tubulina, anziché bloccare la formazione di goccioline, può frenare l’aggregazione tossica preservando al contempo le funzioni salutari della proteina Tau e dell’alfa-sinucleina, offrendo una potenziale strategia terapeutica selettiva.”
Tra gli altri autori che hanno contribuito allo studio figurano la co-prima autrice Phoebe S. Tsoi, My Diem Quan, Kyoung-Jae Choi e la co-autrice corrispondente Josephine C. Ferreon, tutti del Baylor College of Medicine.
La ricerca è stata finanziata dalla sovvenzione NINDS-NIH R01 NS105874, dalla sovvenzione della Fondazione Welch Q-2097-20220331 e dalla sovvenzione NIGMS-NIH R01 GM122763.
Abstract
Le proteine subiscono una separazione di fase per formare condensati privi di membrana che organizzano spazialmente le interazioni biomolecolari. Questi condensati possono supportare la fisiologia cellulare o innescare l’aggregazione patologica delle proteine. La proteina Tau e l’α-sinucleina (αSyn) sono proteine neuronali che formano condensati eterotipici Tau:αSyn associati a processi fisiologici e patologici. Tau e αSyn regolano i microtubuli, ma si ripiegano anche in modo errato e si co-depositano in aggregati legati a malattie neurodegenerative, evidenziando l’impatto ambivalente della condensazione Tau:αSyn in condizioni di salute e malattia. In questo studio, dimostriamo che la tubulina modula i condensati Tau:αSyn promuovendo le interazioni dei microtubuli e inibendo gli oligomeri patologici omotipici ed eterotipici. In assenza di tubulina, la condensazione guidata dalla proteina Tau accelera la formazione di eterodimeri patogeni Tau:αSyn e fibrille amiloidi. La ripartizione della tubulina in condensati promuove la polimerizzazione dei microtubuli e previene l’oligomerizzazione di Tau e α-sinucleina. Abbiamo identificato distinti stati strutturali di Tau e α-sinucleina nei condensati patologici privi di tubulina rispetto ai condensati fisiologici ricchi di tubulina. Nei modelli neuronali, la perdita di microtubuli determina la formazione patologica di oligomeri e la perdita di neuriti, mentre la condensazione inducibile di Tau stabilizza i microtubuli.
Materials provided by Baylor College of Medicine. Note: Content may be edited for style and length.
Lathan Lucas, Phoebe S. Tsoi, My Diem Quan, Kyoung-Jae Choi, Josephine C. Ferreon, Allan Chris M. Ferreon. Tubulin transforms Tau and α-synuclein condensates from pathological to physiological. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-69618-3
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