Ricercatori del VIB, della KU Leuven, dell’UK-DRI e di Muna Therapeutics, con finanziamenti che includevano il supporto dell’ERC, hanno identificato un importante cambiamento biologico che potrebbe aiutare a determinare se le alterazioni cerebrali tipiche della malattia di Alzheimer portino infine alla demenza.
Utilizzando tessuto cerebrale donato da anziani con e senza declino cognitivo, insieme a campioni prelevati da centenari cognitivamente sani, il team ha scoperto distinti programmi cellulari e stati delle cellule immunitarie legati sia alla progressione della malattia che alla resistenza al trattamento. I risultati, pubblicati su Nature Medicine, indicano che le alterazioni della microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello, rappresentano un potenziale obiettivo importante per i futuri trattamenti contro l’Alzheimer.
“È stato un percorso entusiasmante, intrapreso insieme a molti partner. Lo studio, interamente basato su materiale proveniente da donatori umani, fornisce informazioni su un tipo di meccanismo di resilienza nella progressione della malattia di Alzheimer verso la demenza”, afferma il Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), beneficiario di una borsa di ricerca ERC e uno dei co-autori senior dello studio.
Perché la patologia dell’Alzheimer non sempre causa demenza
La malattia di Alzheimer colpisce oltre 55 milioni di persone in tutto il mondo. È comunemente associata all’accumulo di placche di beta-amiloide e grovigli di proteina tau nel cervello. Tuttavia, questi segni biologici non sempre corrispondono alle condizioni mentali di una persona.
Alcune persone accumulano quantità considerevoli di placche e grovigli neurofibrillari pur rimanendo cognitivamente sane. Ciò ha spinto gli scienziati a concentrarsi maggiormente su come le cellule cerebrali reagiscono a queste proteine anomale, piuttosto che limitarsi a misurare la quantità di patologia presente.
Le cellule della microglia sembrano essere particolarmente importanti. Queste cellule immunitarie contribuiscono a monitorare e proteggere il cervello, ma il loro comportamento può cambiare drasticamente con il progredire dell’Alzheimer. Comprendendo questi cambiamenti, i ricercatori potrebbero essere in grado di spiegare perché alcune persone rimangono resilienti e identificare nuovi modi per prevenire il declino cognitivo.
I nuovi risultati suggeriscono che le persone possono resistere ai danni correlati all’Alzheimer attraverso più di una via biologica. Confrontando il tessuto cerebrale di persone affette da demenza, persone non affette da demenza e centenari cognitivamente sani (persone di età superiore ai 100 anni), i ricercatori hanno identificato diverse risposte microgliali associate alla protezione dagli effetti della malattia.
“Una migliore comprensione di come il cervello resiste alla malattia aprirà nuove strade verso terapie per prevenire la neurodegenerazione e la demenza”, aggiunge il Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), coautore senior dello studio.
Mappatura di una transizione critica nella malattia di Alzheimer
Per studiare come si sviluppa la resilienza, il team ha combinato due metodi avanzati che esaminano i tessuti a livello delle singole cellule (trascrittomica spaziale e sequenziamento di singole cellule).
Queste tecnologie hanno permesso ai ricercatori di identificare sei distinti domini tissutali che sembravano rappresentare diverse fasi della progressione dell’Alzheimer. Una transizione particolarmente importante separava le regioni dominate dalle placche di beta-amiloide da quelle associate alla patologia tau e alla neurodegenerazione.
Tale cambiamento è stato accompagnato da una modifica sostanziale del comportamento delle cellule microgliali.
Nelle fasi iniziali del processo patologico, le cellule della microglia entravano in uno stato infiammatorio legato alle placche amiloidi. In una fase successiva, passavano a uno stato di presentazione dell’antigene differente, che si manifestava contemporaneamente alla patologia tau.
La presentazione dell’antigene è un processo in cui le cellule immunitarie espongono materiale molecolare per contribuire a coordinare una risposta immunitaria. In questo caso, il cambiamento potrebbe segnare un punto di svolta biologico che aiuta a determinare se la patologia di Alzheimer progredisce verso il danno alle cellule cerebrali e la demenza.
Due percorsi biologici verso la resilienza all’Alzheimer
I ricercatori hanno inoltre scoperto che la resilienza non si manifesta allo stesso modo in ogni persona.
I pazienti ultraottantenni che avevano sviluppato placche amiloidi ma non presentavano demenza mostravano una risposta microgliale precoce. Tuttavia, la loro microglia non passava allo stato immunitario successivo associato alla progressione della malattia.
I centenari hanno seguito un percorso diverso. Il loro cervello ha attivato il programma microgliale tardivo, ma questa risposta si è verificata in gran parte senza essere legata all’accumulo di proteina tau.
In altre parole, uno stato cellulare associato alla neurodegenerazione in alcune persone sembrava essere distinto dagli effetti dannosi in altre. Ciò suggerisce che la resilienza non è semplicemente una questione di evitare la patologia di Alzheimer. Potrebbe anche dipendere da come il cervello controlla, riorienta o adatta la sua risposta a tale patologia.
Una nuova direzione per il trattamento dell’Alzheimer
I risultati potrebbero favorire lo sviluppo di terapie più precise per la malattia di Alzheimer.
Anziché concentrarsi esclusivamente sulla rimozione delle placche amiloidi, i trattamenti futuri potrebbero mirare a preservare l’attività microgliale precoce benefica o a influenzare la transizione tra i diversi stati microgliali. Le molecole coinvolte in questi cambiamenti potrebbero diventare preziosi bersagli terapeutici.
Anche la tempistica potrebbe essere cruciale. I trattamenti potrebbero essere più efficaci prima che il cervello raggiunga il punto in cui l’attività infiammatoria si collega alla patologia tau, alla neurodegenerazione e al declino cognitivo.
“Questi risultati aprono nuove opportunità per intervenire sugli stati microgliali, in particolare su vie di segnalazione come TREM2, e per estendere la resilienza anziché concentrarsi semplicemente sulla rimozione delle placche. Siamo entusiasti di proseguire in questo percorso e di comprendere il ruolo causale delle transizioni microgliali, al fine di identificare nuovi approcci terapeutici per ritardare o prevenire la progressione della malattia”, conclude Niels Plath, CSO di Muna Therapeutics.
Abstract
La malattia di Alzheimer (AD) non è un esito inevitabile della patologia, ma un processo dinamico plasmato dalla risposta delle cellule cerebrali all’amiloide-β (Aβ) e alla proteina tau. Per districare queste risposte, abbiamo combinato la trascrittomica spaziale e il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo della corteccia frontale superiore di ottantenni con o senza demenza e di centenari cognitivamente integri con un accumulo di Aβ comparabile. Abbiamo identificato sei distinti domini tissutali che rappresentano un continuum patologico spaziale dell’AD, con un punto di flesso chiave segnato da un passaggio dalle alterazioni infiammatorie associate all’Aβ ai programmi cellulari associati alla proteina tau. Questa transizione è stata accompagnata da un cambiamento negli stati microgliali, da fenotipi infiammatori precoci a fenotipi tardivi di presentazione dell’antigene, denominati programmi genici indotti dalla placca (PIG) precoci e tardivi. Gli individui resilienti hanno mostrato modelli patologici distinti: gli ottantenni senza demenza erano privi di PIG tardivi, mentre i centenari mostravano un’attivazione tardiva dei PIG disaccoppiata dall’accumulo di tau. Nel complesso, questi risultati evidenziano meccanismi divergenti associati alla resilienza nell’invecchiamento umano e identificano le transizioni di stato microgliali all’interfaccia Aβ-tau come potenziali punti di resilienza con potenziale rilevanza terapeutica.
Materiale fornito dal Vlaams Institute voor Biotechnologie . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Ashley Lu, Wei-Ting Chen, Maria Dalby, Diego Sainz Garcia, Marisa Vanheusden, Luuk E. de Vries, Veerle van Lieshout, Araks Martirosyan, Katleen Craessaerts, Sebastiaan Moonen, Magdalena Zielonka, Iordana Chrysidou, Anke Misbaer, Leen Wolfs, Benjamin Pavie, Dick Swaab, Dietmar Rudolf Thal, Inge Huitinga, Annemieke Rozemuller, Susan Karijn Rohde, Marc Hulsman, Henne Holstege, Rita Balice-Gordon, Niels Plath, Mark Fiers, Bart De Strooper. Human microglial transitions at the Aβ–tau inflection point associate with divergent pathways to dementia and resilience. Nature Medicine, 2026; 32 (6): 2047 DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8
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