Un composto simile alla vitamina B2, chiamato roseoflavina infrange la protezione protezione e induce alla morte le cellule tumorali

Conosciuta anche come riboflavina, la vitamina B2 non può essere prodotta dall’organismo e deve essere assunta attraverso l’alimentazione, consumando prodotti come latticini, uova, carne e verdure a foglia verde. Una volta assorbita, la vitamina viene convertita in molecole che contribuiscono a proteggere le cellule dai danni ossidativi e a supportare altre importanti funzioni biologiche.

Gli scienziati del Centro Rudolf Virchow (RVZ) dell’Università Julius-Maximilians di Würzburg (JMU) hanno ora scoperto che questo effetto protettivo potrebbe avere un grave inconveniente. Le loro scoperte dimostrano che il metabolismo della vitamina B2 può anche proteggere le cellule tumorali dalla distruzione.

“La vitamina B2 svolge un ruolo cruciale nella protezione delle cellule tumorali dalla ferroptosi, una particolare forma di morte cellulare programmata”, afferma Vera Skafar, dottoranda che fa parte del team di ricerca guidato da José Pedro Friedmann Angeli, professore di biologia cellulare traslazionale. Lo studio è stato pubblicato su Nature Cell Biology .

Come la vitamina B2 aiuta le cellule tumorali a sopravvivere

La morte cellulare programmata è uno dei sistemi di difesa naturali dell’organismo. Permette alle cellule danneggiate o pericolose di morire in modo controllato, senza scatenare infiammazioni nei tessuti circostanti. La ferroptosi è un tipo di questo processo ed è stata collegata al cancro, alle malattie neurodegenerative e ad altre gravi patologie.

La ferroptosi si verifica quando il danno alle membrane cellulari causato dall’accumulo di ferro sovrasta le difese antiossidanti della cellula. Le cellule tumorali spesso evitano questo destino rafforzando i sistemi che le proteggono dallo stress ossidativo.

Il nuovo studio ha scoperto che il metabolismo della vitamina B2 svolge un ruolo importante in queste difese protettive. Secondo i ricercatori, ciò significa che bloccare le vie metaboliche legate alla riboflavina potrebbe rendere i tumori più vulnerabili alla ferroptosi e più facili da distruggere.

I ricercatori mettono alla prova una possibile strategia terapeutica contro il cancro.

Una proteina chiamata FSP1 è stata fondamentale per la ricerca del team. Questa proteina aiuta le cellule sane a evitare la morte cellulare indesiderata e la vitamina B2 ne supporta l’attività.

Utilizzando la modifica del genoma e modelli di cellule tumorali, i ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali diventavano molto più sensibili alla ferroptosi quando la vitamina B2 era carente.

Il team ritiene che questo processo potrebbe essere utilizzato in futuro come trattamento contro il cancro, bloccando il metabolismo della vitamina B2 nei tumori e innescando la morte delle cellule cancerose. Tuttavia, al momento non esiste un inibitore specificamente progettato per questo scopo.

Per approfondire ulteriormente l’idea, i ricercatori hanno testato la roseoflavina, un composto naturale prodotto dai batteri che ha una struttura simile alla vitamina B2.

La roseoflavina ha innescato con successo la ferroptosi

In esperimenti di laboratorio condotti su modelli di cellule tumorali, i ricercatori hanno scoperto che la roseoflavina era in grado di innescare la ferroptosi anche a basse concentrazioni.

“È emerso che la roseoflavina innesca la ferroptosi a basse concentrazioni”, afferma il responsabile del gruppo, “i nostri esperimenti dimostrano la fattibilità di questo concetto”.

I risultati suggeriscono che intervenire sul metabolismo della vitamina B2 potrebbe rappresentare un nuovo approccio promettente per le future terapie antitumorali basate sulla ferroptosi.

Successivamente, il team di ricerca di RVZ prevede di sviluppare inibitori più efficaci del metabolismo della vitamina B2 e di testarli su modelli preclinici di cancro.

Potenziali implicazioni al di là del cancro

Friedmann Angeli afferma che l’importanza della ferroptosi si estende oltre l’oncologia.

“La ferroptosi non è rilevante solo per il cancro. Prove sempre più numerose suggeriscono che contribuisca anche ai processi patologici nelle malattie neurodegenerative e al danno tissutale conseguente a trapianto d’organo o danno da ischemia-riperfusione.”

Per questo motivo, comprendere come il metabolismo della vitamina B2 influenzi la ferroptosi potrebbe in futuro aiutare gli scienziati a comprendere meglio un’ampia gamma di malattie che comportano una morte cellulare eccessiva o insufficiente.

La ricerca è stata finanziata dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG) attraverso il programma prioritario “Ferroptosi: dalle basi molecolari alle applicazioni cliniche” (SPP2306).

Il lavoro è stato svolto anche nell’ambito del progetto DeciFerr (Deciphering and exploiting ferroptosis regulatory mechanism in cancer) diretto dal professor Friedmann Angeli. Da maggio 2024, il progetto riceve finanziamenti dal Consiglio europeo della ricerca (ERC) tramite un ERC Consolidator Grant del valore di quasi due milioni di euro.

Astratto

La protezione della membrana contro gli attacchi ossidativi è ottenuta grazie all’azione concertata della glutatione perossidasi 4 (GPX4) e di antiossidanti lipofili endogeni come l’ubichinone e la vitamina E. Più recentemente, la proteina soppressore della ferroptosi 1 (FSP1) è stata identificata come un inibitore critico della ferroptosi, che agisce attraverso la rigenerazione degli antiossidanti incorporati nella membrana. Tuttavia, i regolatori di FSP1 sono in gran parte non caratterizzati e la loro identificazione è essenziale per comprendere i meccanismi che tamponano la perossidazione dei fosfolipidi e la ferroptosi. In questo studio, presentiamo uno screening mirato con CRISPR-Cas9 per scoprire i fattori che influenzano la funzione di FSP1, identificando la riboflavina (vitamina B2 ₎ come modulatore della sensibilità alla ferroptosi. Dimostriamo che la riboflavina supporta la stabilità di FSP1 e il riciclo degli antiossidanti liposolubili, mitigando così la perossidazione dei fosfolipidi. Inoltre, dimostriamo che la roseoflavina, un antimetabolita della riboflavina, compromette significativamente la funzione di FSP1 e sensibilizza le cellule tumorali alla ferroptosi. I nostri risultati forniscono una strategia razionale per modulare la via di riciclo antiossidante di FSP1 e sottolineano il potenziale terapeutico del targeting del metabolismo della riboflavina, con implicazioni per la comprensione dell’interazione dei nutrienti, nonché del loro contributo alla capacità antiossidante di una cellula.