I geni oncosoppressori sono spesso considerati il sistema di difesa innato dell’organismo contro il cancro. Producono proteine che contribuiscono a mantenere e riparare il DNA, riducendo la probabilità che si accumulino mutazioni dannose. Quando questi geni smettono di funzionare correttamente o sono presenti a livelli bassi, il rischio di cancro può aumentare.
Ma nuove ricerche suggeriscono che anche un eccesso di una proteina di riparazione del DNA può rappresentare un problema.
I ricercatori del Penn State College of Medicine hanno scoperto che un’attività eccessiva del gene EXO1può danneggiare il DNA anziché proteggerlo. Invece di riparare il materiale genetico, un eccesso di EXO1 può degradare il DNA e destabilizzare il genoma, una caratteristica fondamentale del cancro.
I risultati, pubblicati su Nature Communications , mostrano che EXO1 è sovraespresso nel 20-30% dei tumori al seno e alle ovaie, così come nel melanoma e nei tumori testicolari, cervicali ed epatobiliari, che si sviluppano nel fegato, nella cistifellea e nei dotti biliari.
Il team ha inoltre scoperto che le cellule tumorali con livelli insolitamente elevati di EXO1 si comportano in modo molto simile alle cellule portatrici di mutazioni BRCA, note per aumentare il rischio di tumori ereditari al seno e alle ovaie. È importante sottolineare che questi comportamenti simili a quelli delle cellule BRCA si sono verificati anche in assenza di mutazioni BRCA.
EXO1 potrebbe aiutare a identificare i pazienti idonei per terapie mirate.
I ricercatori hanno scoperto che i tumori con livelli elevati di EXO1 rispondevano ai trattamenti in modi molto simili ai tumori con mutazione BRCA.
“EXO1 non predice il rischio di cancro, ma potrebbe potenzialmente fungere da biomarcatore per aiutare a prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere a determinati trattamenti chemioterapici, portando a terapie più personalizzate”, ha affermato George-Lucian Moldovan, professore di medicina molecolare e di precisione e autore senior dello studio. “Gli stessi farmaci riservati al trattamento dei tumori con mutazioni BRCA e che presentano meno effetti collaterali potrebbero potenzialmente essere utilizzati per trattare i tumori che sovraesprimono EXO1, ma che non presentano mutazioni BRCA. Ciò amplierebbe l’applicabilità di questi farmaci.”
Per studiare il ruolo di EXO1, i ricercatori hanno analizzato i dati sui tumori provenienti da The Cancer Genome Atlas, un programma di genomica oncologica del National Cancer Institute. Hanno riscontrato una sovrapproduzione di EXO1 in diverse tipologie di tumore, tra cui tumori al seno, alla pelle, al fegato e alla cervice uterina, in linea con precedenti ricerche. Livelli elevati di EXO1 sono risultati particolarmente associati al carcinoma mammario basale, una forma aggressiva della malattia.
Come un eccesso di EXO1 danneggia il DNA
Il team ha quindi condotto esperimenti di laboratorio utilizzando cellule tumorali umane disponibili in commercio.
I ricercatori hanno aumentato artificialmente la produzione di EXO1 nelle cellule per determinare in che modo un eccesso di questa proteina influenzasse il DNA. Hanno anche creato una versione inattiva di EXO1 che produceva la proteina ma era priva della sua normale attività biochimica. Ciò ha permesso loro di confermare che qualsiasi danno al DNA osservato fosse causato dall’attività della proteina e non semplicemente dalla sua presenza.
In condizioni normali, EXO1 funziona come un paio di forbici molecolari, contribuendo a tagliare e riparare il DNA danneggiato. Tuttavia, quando la quantità di EXO1 è eccessiva, queste forbici iniziano a tagliare strutture del DNA che dovrebbero rimanere intatte.
I ricercatori hanno scoperto che l’eccesso di EXO1 destabilizza il DNA appena formato attraverso due meccanismi principali: l’espansione delle lacune nel DNA a singolo filamento e la degradazione delle forcelle di replicazione invertite. Entrambi i processi erodono il DNA e provocano una perdita localizzata di materiale genetico, ha spiegato Moldovan.
“Indipendentemente dal percorso, la sovraespressione di EXO1 porta alla generazione e all’accumulo di lesioni tossiche nel DNA, come le rotture a doppio filamento, che riteniamo siano la causa finale della maggiore sensibilità del tumore alla chemioterapia e dell’aumento della morte cellulare”, ha affermato Alexandra Nusawardhana, autrice principale dello studio e che quest’anno ha conseguito il dottorato in scienze biomediche presso il Penn State College of Medicine.
Perché EXO1 imita le mutazioni BRCA
I geni BRCA normalmente producono proteine che aiutano a proteggere le strutture vulnerabili del DNA durante la replicazione. Quando i geni BRCA subiscono mutazioni, le cellule perdono parte di questa funzione protettiva, il che può contribuire allo sviluppo del cancro.
Nello studio attuale, tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che un’eccessiva attività di EXO1 era in grado di sopraffare questi meccanismi di protezione anche quando i geni BRCA funzionavano normalmente e non presentavano mutazioni.
Il team ha inoltre scoperto che EXO1 agisce in sinergia con un’altra proteina chiamata MRE11 per allargare le lacune del DNA e generare pericolose rotture del DNA.
“Dal punto di vista meccanicistico, questa sovraespressione fa esattamente quello che fa la perdita della via di segnalazione BRCA nelle cellule tumorali con mutazione BRCA”, ha affermato Moldovan.
Ha osservato che la sovraespressione di EXO1 si differenzia dalle mutazioni BRCA per un aspetto importante. Non è ereditaria e i ricercatori non sanno ancora se causi direttamente il cancro.
Potenziale impatto sul trattamento del cancro
Poiché i tumori con sovraespressione di EXO1 si comportavano in modo molto simile ai tumori con mutazione BRCA, i ricercatori hanno studiato se avrebbero risposto in modo analogo al trattamento.
Hanno testato l’olaparib, un farmaco comunemente usato contro i tumori con mutazione BRCA che agisce sui meccanismi cellulari di riparazione del DNA. I tumori con livelli elevati di EXO1 si sono dimostrati altamente sensibili al trattamento e hanno risposto in modo simile ai tumori con mutazione BRCA.
I risultati suggeriscono che i pazienti i cui tumori sovraesprimono EXO1 potrebbero potenzialmente beneficiare delle stesse terapie mirate alla riparazione, anche se non presentano mutazioni BRCA.
I ricercatori hanno anche scoperto che i tumori con sovraespressione di EXO1 rispondevano al cisplatino, un farmaco chemioterapico ampiamente utilizzato. I loro risultati suggeriscono la possibilità che dosi inferiori di cisplatino possano ottenere una riduzione del tumore paragonabile, riducendo al contempo gli effetti collaterali.
Poiché la sovraespressione di EXO1 si manifesta in una gamma più ampia di tumori rispetto alle mutazioni BRCA, Moldovan ha affermato che potrebbe diventare un prezioso biomarcatore per guidare le decisioni terapeutiche.
“Non dovremmo trattare i tumori in base al tessuto di origine, ma in base al profilo delle mutazioni genetiche presenti al loro interno”, ha affermato Moldovan. “Questo porterebbe a trattamenti altamente efficaci. Questo è il futuro della cura del cancro.”
Il team di ricerca prevede di continuare a studiare EXO1 con l’obiettivo a lungo termine di avviare studi clinici su pazienti i cui tumori sovraesprimono il gene.
Claudia Nicolae, professoressa associata di medicina molecolare e di precisione presso il Penn State College of Medicine, ha contribuito anch’essa allo studio.
Il lavoro è stato finanziato dai National Institutes of Health e da Four Diamonds.
Abstract
I geni di riparazione del DNA sono generalmente considerati oncosoppressori, poiché la loro inattivazione si osserva nei tumori ed è associata alla carcinogenesi. Mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 sono riscontrate nel cancro al seno, alle ovaie e in altri tumori. Ciò comporta un difetto nella riparazione del DNA tramite ricombinazione omologa, nonché la degradazione del DNA neoformato durante lo stress replicativo, catalizzata da esonucleasi tra cui EXO1 e MRE11. Tuttavia, la maggior parte dei tumori presenta un pathway BRCA funzionante. In questo studio, dimostriamo che EXO1 è sovraespresso in una percentuale significativa di tumori. La sovraespressione di EXO1 causa la degradazione del DNA neoformato sia a livello delle lacune del DNA a singolo filamento (ssDNA) che delle forcelle di replicazione invertite. È importante sottolineare che questa degradazione avviene in modo efficiente nelle cellule con BRCA funzionante, grazie alla cooperazione con MRE11. Ciò si traduce in un aumento della formazione di rotture a doppio filamento e in una maggiore sensibilità agli agenti genotossici. Identifichiamo quindi l’aumento dell’attività di EXO1 come un meccanismo di instabilità genomica simile all’inattivazione della via di segnalazione BRCA, ma che si verifica con maggiore frequenza nei tumori rispetto all’inattivazione di BRCA.
Materials provided by Penn State. Original written by Christine Yu. Note: Content may be edited for style and length.
Alexandra Nusawardhana, Claudia M. Nicolae, George-Lucian Moldovan. The nuclease EXO1 promotes genomic instability by degrading nascent DNA in BRCA-proficient cells. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-69981-1
by 