Un promettente farmaco sperimentale potrebbe proteggere le cellule nervose dai danni causati dalla sclerosi laterale amiotrofica.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ha ricevuto grande attenzione nell’estate del 2014 grazie all’Ice Bucket Challenge.

Milioni di persone hanno partecipato, immergendosi in acqua gelida per sensibilizzare l’opinione pubblica su questa devastante malattia neurodegenerativa e raccogliere fondi per la ricerca. La sfida si svolge ogni anno, ma la SLA non ha ancora una cura o un trattamento conosciuto.

Ora, i ricercatori dell’Università dell’Arizona hanno scoperto un promettente farmaco sperimentale che potrebbe proteggere le cellule nervose dai danni causati dalla SLA. Lavorando su topi e su cellule nervose umane nel cervello e nel midollo spinale, i ricercatori hanno scoperto che il blocco di una piccola parte di una proteina chiave coinvolta nella SLA protegge le cellule nervose danneggiate dalla malattia. Il loro studio è stato pubblicato su Nature Aging .

“Le attuali terapie per la SLA approvate dalla FDA offrono solo benefici modesti. C’è un bisogno urgente di una vera svolta”, ha affermato Xinglong Wang, autore senior dello studio e professore presso il R. Ken Coit College of Pharmacy. Wang ha pubblicato lo studio insieme al primo autore, il dottor Ju Gao, professore assistente di ricerca presso il Coit College of Pharmacy.

Una proteina comune al centro

La SLA è difficile da trattare perché spesso viene diagnosticata solo dopo che si sono già verificati danni sostanziali alle cellule nervose. Il primo sintomo è spesso la debolezza a una gamba o a un braccio, ha affermato Wang, ma quando compaiono i sintomi, gran parte del danno è già stato fatto.

Per la maggior parte dei pazienti, la causa della SLA rimane un mistero. Meno di un caso su dieci è ereditario, dovuto a una mutazione genetica nota. Il restante 90%, oltre il 90%, insorge sporadicamente, senza familiarità e senza una chiara causa genetica. Tuttavia, quasi tutti i casi condividono un elemento in comune: una proteina chiamata TDP-43 si accumula in modo anomalo all’interno delle cellule nervose, indipendentemente dal fatto che la malattia sia ereditaria o meno. Tale aggregazione viene ora comunemente utilizzata per confermare la diagnosi all’autopsia.

La TDP-43 non è una proteina estranea o difettosa, ma una proteina che quasi tutte le cellule producono normalmente e di cui hanno bisogno per funzionare. Nella SLA, la TDP-43, che di solito risiede nelle cellule nervose del cervello, fuoriesce dalle cellule e forma aggregati tossici. Diverse teorie indicano possibili bersagli farmacologici per eliminare questi aggregati, ma nessuna ha portato a una terapia efficace. Il team di Wang ha adottato un approccio diverso, concentrandosi direttamente sulla proteina stessa.

“Abbiamo posto una domanda semplice che non era mai stata testata prima: esiste una parte specifica della proteina TDP-43 che causa il danno, qualcosa che un farmaco potrebbe disattivare senza interferire con il resto?”, ha affermato Wang.

Individuare la regione dannosa

Il team ha individuato una piccola regione nella proteina, pressoché identica in tutte le specie, dai topi agli esseri umani, in cui si concentravano numerose mutazioni responsabili di malattie. Eliminando questa regione nei topi, la morte delle cellule nervose causata dalla proteina TDP-43 si è ridotta drasticamente. La rimozione di questa regione ha inoltre preservato la normale funzionalità della proteina.

Wang ha affermato che il lavoro è durato un decennio, gran parte del quale è stato dedicato a confermare che l’eliminazione non compromettesse le funzioni fisiologiche né causasse effetti collaterali.

Dopo rigorosi test, il team di Wang ha individuato un farmaco sperimentale, XL20, in grado di legarsi alla regione bersaglio della proteina TDP-43. Cosa ancora più importante, il farmaco era in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, il filtro che impedisce alla maggior parte dei farmaci di raggiungere il cervello.

Nei topi, il farmaco sperimentale ha prolungato la sopravvivenza media di circa una settimana, un vantaggio significativo considerando la breve durata di vita di questi animali. XL20 ha inoltre protetto le cellule nervose e ridotto la debolezza muscolare. In laboratorio, il team ha testato XL20 anche sui motoneuroni umani, le cellule nervose specializzate presenti nel cervello e nel midollo spinale, riscontrando un’inversione di alcuni degli stessi danni.

Potenzialità al di là della SLA

Poiché XL20 agisce direttamente su TDP-43 e funziona già nelle cellule nervose umane, Wang ha affermato che rappresenta un candidato promettente per il futuro sviluppo clinico. Inoltre, poiché la SLA si sviluppa in genere nell’arco di mesi o anni dopo la comparsa dei primi sintomi, Wang ha aggiunto che un trattamento precoce potrebbe offrire maggiori opportunità di rallentare la progressione della malattia.

Secondo Wang, i risultati dello studio potrebbero avere implicazioni ben oltre la SLA. La stessa patologia (anomalia) della proteina TDP-43 è alla base di una comune forma di demenza legata all’età chiamata LATE (encefalopatia da TDP-43 a predominanza limbica legata all’età), che colpisce circa una persona su tre di età superiore agli 80 anni. La patologia della proteina TDP-43 si riscontra anche in più della metà dei pazienti affetti da Alzheimer ed è associata a un più rapido declino cognitivo.

“La stessa patologia legata alla proteina TDP-43 è implicata in diverse altre malattie neurodegenerative”, ha affermato Wang. “Se studi futuri dimostreranno che questo approccio funziona anche in quelle patologie, potrebbe in futuro apportare benefici a una popolazione di pazienti molto più ampia.”

Abstract

Le mutazioni autosomiche dominanti nel gene TARDBP , che codifica per la proteina 43 legante il DNA TAR (TDP-43), causano la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), e la patologia da TDP-43 è un segno distintivo di numerose malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento. Nonostante il suo ruolo patologico, le terapie efficaci rimangono limitate dalla mancanza di molecole sicure e potenti in grado di colpire la neurotossicità di TDP-43. In questo studio dimostriamo che la regione α-elica conservata, che comprende i residui 320-340 (regione conservata o CR), rappresenta un bersaglio terapeutico per la neurotossicità di TDP-43. L’eliminazione della CR ha soppresso in modo significativo la morte neuronale indotta da TDP-43. Lo screening virtuale basato sulla struttura ha identificato XL20, una piccola molecola in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, che si lega alla CR e conferisce neuroprotezione senza influenzare l’attività di splicing di TDP-43. XL20 ha attenuato la perdita di motoneuroni, prolungato la sopravvivenza nei topi affetti da SLA con mutazione TDP-43 p.Ala315Thr e migliorato la funzione neuronale nei motoneuroni umani affetti da SLA derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte con mutazione p.Gln331Lys. A livello meccanicistico, il targeting di CR ha soppresso la localizzazione mitocondriale di TDP-43 e ripristinato la funzione mitocondriale, probabilmente attraverso la separazione di fase liquido-liquido. I nostri risultati evidenziano CR come bersaglio terapeutico per la neurodegenerazione associata a TDP-43 e supportano l’utilizzo di piccole molecole leganti CR come potenziali candidati terapeutici.

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