Uno studio suggerisce che una nuova terapia potrebbe invertire i deficit cerebrali legati all’autismo.

I ricercatori hanno individuato una nuova e promettente strategia terapeutica per il disturbo dello spettro autistico (ASD). Un team di ricerca guidato dal direttore Kim Eunjoon dell’IBS Center for Synaptic Brain Dysfunctions ha ora identificato una nuova strategia promettente per ripristinare la funzione del recettore NMDA (NMDAR) prendendo di mira un trasportatore di glicina chiamato Slc6a20a/SLC6A20.

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications .

La disfunzione del recettore NMDAR è da tempo implicata in una serie di disturbi cerebrali, tra cui i disturbi dello spettro autistico (ASD), la schizofrenia, la disabilità intellettiva e l’encefalite da deficit di NMDAR. Nonostante decenni di ricerca, i tentativi di ripristinare l’attività del recettore NMDAR hanno prodotto risultati clinici contrastanti, evidenziando la necessità di approcci terapeutici più precisi.

Il recettore NMDA richiede non solo glutammato ma anche glicina per essere completamente attivato. Precedenti approcci terapeutici hanno tentato di aumentare i livelli di glicina inibendo GlyT1 , un altro trasportatore di glicina. Tuttavia, poiché GlyT1 è ampiamente espresso nelle regioni del tronco encefalico coinvolte nella respirazione e nel controllo motorio, tali trattamenti hanno spesso prodotto benefici limitati ed effetti collaterali indesiderati.

I ricercatori si sono invece concentrati su Slc6a20a, un trasportatore di glicina espresso prevalentemente in regioni cerebrali legate alla cognizione, come la corteccia e l’ippocampo.

Utilizzando oligonucleotidi antisenso (ASO) per sopprimere l’espressione di Slc6a20a, il team ha studiato se la funzione del recettore NMDAR potesse essere ripristinata in modelli murini portatori di mutazioni in SHANK2 e SHANK3, due importanti geni di rischio per l’autismo, associati anche alla sindrome di Phelan-McDermid e ad altri disturbi dello sviluppo neurologico.

Risultati ottenuti su modelli murini

I risultati hanno dimostrato che Slc6a20a-ASO ha ripristinato con successo l’attività del recettore NMDAR in diversi modelli murini di autismo. Il trattamento ha inoltre migliorato diverse anomalie comportamentali, tra cui deficit nell’interazione sociale, nella comunicazione sociale e comportamenti ripetitivi.

È importante sottolineare che questi effetti terapeutici sono stati osservati in animali adulti, il che suggerisce che la correzione della disfunzione del recettore NMDAR potrebbe rimanere possibile anche dopo il superamento di fasi cruciali dello sviluppo cerebrale.

Per comprendere il meccanismo sottostante, i ricercatori hanno eseguito analisi fosfoproteomiche su larga scala. Sorprendentemente, il trattamento ha avuto un effetto relativamente limitato sull’abbondanza proteica complessiva. Al contrario, ha ripristinato i modelli di fosforilazione anomali nelle proteine ​​coinvolte nella segnalazione sinaptica e nella regolazione del recettore NMDA, suggerendo che la terapia agisce normalizzando la funzione proteica piuttosto che modificandone semplicemente i livelli.

Per valutarne il potenziale applicativo, il team ha esteso lo studio a modelli di cervello umano.

Sperimentazione su organoidi umani

Utilizzando la tecnica di editing genetico CRISPR, i ricercatori hanno generato organoidi corticali umani portatori di mutazioni SHANK2 o SHANK3. Questi organoidi hanno mostrato una ridotta attività del recettore NMDAR, simile a quella osservata nei modelli murini. Il trattamento con un ASO mirato al gene umano SLC6A20 ha ripristinato la funzione del recettore NMDAR a livelli quasi normali.

“A differenza delle strategie di riattivazione genica, l’inibizione di SLC6A20 agisce modulando le vie di segnalazione endogene e potrebbe offrire un percorso terapeutico più pratico”, ha affermato il direttore Kim Eunjoon.

“Il fatto che l’effetto sia stato riprodotto non solo nei topi ma anche negli organoidi corticali umani suggerisce che questo approccio potrebbe rappresentare una promettente strategia terapeutica per i disturbi del neurosviluppo caratterizzati da ipofunzione del recettore NMDA.”

Implicazioni terapeutiche più ampie

I ricercatori hanno inoltre scoperto che una singola somministrazione dell’ASO è rimasta efficace per almeno otto settimane senza effetti collaterali rilevabili nei topi trattati.

Oltre al disturbo dello spettro autistico, i risultati potrebbero avere implicazioni più ampie per altre condizioni neurologiche e psichiatriche associate a una ridotta attività dei recettori NMDAR, tra cui la schizofrenia e alcune forme di disabilità intellettiva.

I risultati identificano SLC6A20 come un promettente bersaglio terapeutico per ripristinare la funzione del recettore NMDAR e forniscono un potenziale quadro di riferimento per il trattamento di una più ampia gamma di disturbi neuroevolutivi e neuropsichiatrici legati all’ipofunzione del recettore NMDAR.

Abstract

La soppressione della funzione del recettore NMDA (NMDAR) contribuisce a molteplici disturbi cerebrali, tra cui la schizofrenia, il disturbo dello spettro autistico (ASD) e l’encefalite da NMDAR. I precedenti tentativi di ripristinare l’attività dell’NMDAR aumentando la glicina ambientale, un co-agonista critico, attraverso l’inibizione di GlyT1 hanno prodotto risultati contrastanti, in parte a causa dell’ampia espressione di GlyT1 in regioni essenziali del tronco encefalico. Slc6a20a, un trasportatore di glicina ampiamente espresso in regioni rilevanti per la cognizione come la corteccia e l’ippocampo, offre un’alternativa mirata. Qui dimostriamo che l’inibizione di Slc6a20a mediata da oligonucleotidi antisenso (ASO) ( Slc6a20a -ASO) normalizza i fenotipi correlati all’ASD nei topi mutanti maschi Shank2 e Shank3 , con profili di recupero dipendenti dal modello. Slc6a20a -ASO salva l’ipofunzione NMDAR e i profili fosfo-proteomici sinaptici nella corteccia prefrontale. Inoltre, l’ASO mirato a SLC6A20 umano salva la funzione NMDAR soppressa negli organoidi corticali che ospitano mutazioni SHANK2 o SHANK3 . Questi risultati sottolineano il potenziale e i limiti di Slc6a20a / SLC6A20 -ASO per il trattamento di disturbi caratterizzati da ipofunzione del recettore NMDAR.

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