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I farmaci per l’epatite C aumentano l’attività antivirale di remdesivir contro COVID-19

Resa creativa delle particelle SARS-CoV-2 (non in scala). Credito: Istituto nazionale di allergia e malattie infettive, NIH

Remdesivir è attualmente l’unico farmaco antivirale approvato negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti COVID-19. In un articolo pubblicato questa settimana su Cell Reports , i ricercatori dell’Università del Texas ad Austin, del Rensselaer Polytechnic Institute (RPI) e della Icahn School of Medicine del Monte Sinai hanno dimostrato che quattro farmaci usati per trattare l’epatite C rendono remdesivir 10 volte più inibitore. il coronavirus nelle colture cellulari.

Questi risultati indicano che una miscela contenente remdesivir e un farmaco per il virus dell’epatite C (HCV) riutilizzato potrebbe potenzialmente funzionare come terapia antivirale combinata per SARS-CoV-2. Un tale antivirale potrebbe fornire un trattamento immediato per le persone non vaccinate che vengono infettate e per le persone vaccinate la cui immunità è diminuita.

Poiché questi farmaci per l’epatite sono già approvati per l’uso e i loro potenziali effetti collaterali sono noti, una tale terapia di combinazione potrebbe essere testata sugli esseri umani più rapidamente rispetto a un nuovo farmaco. Un grosso inconveniente con remdesivir, tuttavia, è che deve essere somministrato per via endovenosa, limitandone l’uso ai pazienti già ricoverati in ospedale.

“Il nostro obiettivo è sviluppare una combinazione di farmaci orali che possono essere somministrati ai pazienti ambulatoriali prima che siano abbastanza malati da richiedere il ricovero in ospedale”, ha detto Robert M. Krug, professore emerito di bioscienze molecolari presso l’UT Austin e coautore dell’articolo. “I farmaci per l’HCV che potenziano l’attività antivirale di remdesivir sono farmaci orali. Idealmente, avremmo bisogno di un farmaco orale che inibisca la SARS-CoV-2 allo stesso modo del remdesivir per sviluppare un trattamento di combinazione efficace”.

Krug ha contribuito ad avviare il progetto di ricerca e ha collaborato alla progettazione di esperimenti, all’interpretazione dei risultati e alla stesura del documento. Gli studi di laboratorio sono stati condotti da due gruppi di collaboratori: Gaetano Montelione, professore di chimica e biologia chimica , e i borsisti Khushboo Bafna e Balasubramanian Harish, tutti di RPI; e Kris White e Adolfo García-Sastre, professori di microbiologia al Monte Sinai.

Remdesivir prende di mira una parte del coronavirus SARS-CoV-2 chiamato RNA polimerasi, che consente al virus di replicarsi o di fare copie di se stesso. I farmaci per l’HCV, d’altra parte, prendono di mira altre due parti dell’HCV che sono anche critiche per la replicazione virale , chiamate proteasi.

Questa ricerca è stata motivata dalla scoperta da parte di Montelione e Bafna di una sorprendente somiglianza tra le strutture delle proteasi dell’HCV e una delle proteasi SARS-CoV-2, chiamata proteasi principale . Si sono chiesti se i farmaci esistenti che si legano e inibiscono una proteasi HCV potrebbero anche legarsi e inibire questa proteasi SARS-CoV-2.

Utilizzando un supercomputer per modellare il modo in cui i farmaci si legano alle proteine ​​virali, i ricercatori dell’RPI hanno previsto che 10 farmaci per l’HCV si legherebbero perfettamente a una proteasi SARS-CoV-2. I ricercatori del Monte Sinai hanno testato sette di questi farmaci in una struttura di biocontenimento sicura per la loro capacità di inibire la replicazione del virus SARS-CoV-2 nelle cellule umane e di scimmia che crescono in coltura.

Tutti e sette i farmaci per l’HCV hanno inibito la replicazione del virus, ma tutti i collaboratori sono stati sorpresi di scoprire che quattro di loro (simeprevir, vaniprevir, paritaprevir e grazoprevir) hanno inibito un tipo completamente diverso di proteasi SARS-CoV-2, chiamata proteasi simile alla papaina. E quella differenza si è rivelata importante. Quando ciascuno dei sette farmaci anti-HCV è stato testato per l’inibizione del virus in combinazione con remdesivir, solo i quattro che hanno preso di mira la proteasi inaspettata hanno aumentato l’efficacia di remdesivir , fino a dieci volte.