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Identificate mutazioni dello sperma umano che possono causare malattie nei bambini

Tutte le cellule umane, compreso lo sperma, accumulano mutazioni nel tempo e attraverso i processi di invecchiamento. Credito: Joseph Gleeson lab

Durante lo sviluppo, la vita e i processi di invecchiamento, tutte le cellule umane accumulano mutazioni, dando luogo a quello che viene chiamato mosaicismo, una condizione in cui cellule diverse nella stessa persona hanno sequenze di DNA o composizione genetica diverse.

Il mosaicismo si verifica in ogni essere umano ma è per lo più impercettibile. Se le cellule anormali iniziano a superare le cellule normali , tuttavia, possono verificarsi malattie. Quando il mosaicismo si verifica negli spermatozoi umani o nelle cellule uovo , le mutazioni possono colpire sia l’uomo o la donna con la mutazione che le generazioni successive.

In uno studio pubblicato il 12 agosto 2021 su Cell , i ricercatori del Rady Children’s Institute of Genomic Medicine e della University of California San Diego School of Medicine descrivono un nuovo metodo per osservare e contare queste mutazioni e utilizzare questi dati per prevedere il probabile impatto di queste mutazioni sui futuri bambini.

In particolare, riferiscono che è probabile che un uomo su 15 porti mutazioni nel proprio sperma che potrebbero influenzare negativamente la loro prole.

Ricerche precedenti hanno suggerito che gli uomini più anziani hanno un rischio maggiore di alcune malattie nei loro figli, come il disturbo dello spettro autistico (ASD) e alcune forme di difetti alla nascita. Nell’ultimo studio, i ricercatori hanno confrontato lo sperma di uomini più anziani con uomini più giovani per accertare eventuali differenze nelle mutazioni.

Hanno scoperto che le mutazioni rilevabili non differivano nel numero, suggerendo che queste mutazioni creano un rischio stabile di malattia nella prole. I risultati hanno anche indicato che le mutazioni associate all’età sembrano più probabili insorgere in singoli spermatozoi, che si verificano al di sotto degli attuali livelli di rilevamento.

“I nostri studi precedenti ci hanno detto che le mutazioni dello sperma contribuiscono alla causa di disturbi, come l’autismo e l’epilessia, ma le implicazioni negli uomini senza una storia familiare di malattia erano completamente sconosciute”, ha detto l’autore senior Joseph Gleeson, MD, professore di neuroscienze a Rady. alla UC San Diego School of Medicine e direttore della ricerca sulle neuroscienze presso il Rady Children’s Institute for Genomic Medicine.

I ricercatori hanno sequenziato lo sperma in più campioni centinaia di volte attraverso i loro interi genomi per trovare mutazioni che si presentano solo in una piccola percentuale di cellule, utilizzando strumenti di apprendimento automatico all’avanguardia.

“Abbiamo scoperto che ogni eiaculato di un uomo mostra una media di 30 mutazioni”, ha detto il co-primo autore Xiaoxu Yang, Ph.D., uno studioso postdottorato nel laboratorio di Gleeson. “Quasi tutti questi sono stati trovati in campionamenti seriali da un periodo di sei a 12 mesi, mentre la maggior parte delle mutazioni erano completamente assenti da un campione di saliva o di sangue”. I dati, ha detto Yang, indicano che le mutazioni sono limitate agli spermatozoi e convalidano anche il loro metodo di rilevamento.

“Sorprendentemente”, ha detto il co-primo autore Martin Breuss, Ph.D., assistente professore di genetica clinica e pediatria e metabolismo presso la School of Medicine dell’Università del Colorado ed ex borsista post-dottorato nel laboratorio di Gleeson, “il confronto tra il vecchio e i giovani hanno mostrato poche differenze nelle mutazioni, dicendoci che queste mutazioni probabilmente sono nate quando il padre era un embrione, dove le mutazioni potrebbero risiedere inosservate fino a quando l’uomo non ha figli”.

Breuss ha detto che significa anche che gli spermatozoi sono ben protetti in una nicchia di cellule staminali, il che fa un buon lavoro nel mantenere le popolazioni di cellule staminali e il loro contributo relativo a ciascun eiaculato.

“Riteniamo che queste mutazioni contribuiscano a un onere sostanziale per la salute umana”, ha affermato Gleeson, “causando potenzialmente il 15% dei casi di ASD, malattie cardiache congenite e gravi malattie pediatriche. Ma speriamo che identificando gli uomini a rischio, futuri casi di malattia può essere evitato.”

La ricerca futura, hanno affermato gli autori, si concentrerà sull’identificazione delle cause delle mutazioni che si verificano negli uomini più anziani e sulle esposizioni ambientali che potrebbero spiegare gli aumenti osservati nelle mutazioni. Il team sta reclutando famiglie in cui un bambino ha una malattia a causa di una nuova mutazione e dove il padre può donare un campione di sperma per testare le prove della mutazione.

I ricercatori stanno anche lavorando con cliniche per l’infertilità per valutare se queste mutazioni a mosaico vengono trasmesse agli embrioni, con l’obiettivo finale di prevenire le malattie nei bambini.

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