Studio trova il meccanismo utilizzato dalle cellule tumorali metastatiche per infiltrarsi nel fegato

Le cellule endoteliali sinusoidali del fegato (LSEC, beige) circondano un vaso sanguigno contenente una cellula cancerosa (verde). La cellula cancerosa è in grado di indurre la formazione di lacune intracellulari (iGaps, rosso), attraverso l’induzione di MMP9. Credito: Matsubara, Università metropolitana di Osaka

La metastasi, quando il cancro si diffonde per formare nuovi tumori, causa circa il 90% dei decessi correlati al cancro. Poiché le cellule tumorali metastatiche circolano nel sangue, il fegato, che filtra il sangue, è considerato l’organo più vulnerabile, quindi sono urgentemente necessari trattamenti che prevengano le metastasi epatiche. Un team di ricercatori dell’Università Metropolitana di Osaka ha scoperto un meccanismo che consente alle cellule tumorali metastatiche di infiltrarsi nel fegato e come tale infiltrazione può essere bloccata inibendo una proteina correlata.

Circa il 90% dei decessi correlati al cancro è dovuto a metastasi quando il cancro si diffonde e forma nuovi tumori. Il fegato è considerato l’organo più vulnerabile al cancro metastatico: il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo l’intervento chirurgico per rimuovere le metastasi epatiche è del 30-50%, quindi lo sviluppo di trattamenti per prevenire le metastasi epatiche è urgente

Un gruppo di ricercatori, tra cui lo studente laureato Truong Huu Hoang e il professor Norifumi Kadawa della Graduate School of Medicine della Metropolitan University di Osaka, e la professoressa associata Misako Matsubara della Graduate School of Veterinary Science, ha identificato un percorso alternativo per le metastasi epatiche, dimostrando che il cancro le cellule invadono attraverso la formazione di gap intracellulari nelle cellule endoteliali e chiariscono il meccanismo molecolare coinvolto. I risultati della loro ricerca dovrebbero portare allo sviluppo di farmaci per prevenire e curare il cancro al fegato metastatico.

È noto che le cellule tumorali metastatizzanti cambiano il microambiente delle cellule epatiche in modi che promuovono la metastasi, ma l’entità di queste interazioni non è stata completamente studiata. Le cellule tumorali trasportate nel flusso sanguigno entrano in contatto con le cellule endoteliali sinusoidali del fegato (LSEC), che rivestono i vasi sanguigni del fegato per formare una barriera protettiva.

Le LSEC sono responsabili delle funzioni di disintossicazione del fegato e hanno numerosi piccoli pori, attraverso i quali i componenti liquidi del sangue e piccole particelle, ma non le cellule tumorali, possono entrare nel fegato. Gli LSEC sono costantemente esposti a sostanze tossiche trasportate dal sangue che possono distruggere questi piccoli pori in condizioni di stress; questo provoca la formazione di lacune intracellulari più grandi nelle LSEC, indebolendo la barriera protettiva. Ciò ha portato il gruppo di ricerca a considerare che le lacune intracellulari delle LSEC possono essere coinvolte nelle metastasi epatiche.

Il gruppo di ricerca ha creato un modello murino di metastasi epatiche, iniettando cellule tumorali nella milza, ed ha eseguito analisi omiche per osservare i cambiamenti nelle LSEC. Hanno scoperto che quando le cellule tumorali si spostavano dalla milza al fegato, inducevano le LSEC a produrre più proteine. L’espressione di una di queste proteine , la metalloproteinasi della matrice 9 (MMP9), nelle LSEC ha causato la formazione di lacune intracellulari.

Inoltre, utilizzando la microscopia elettronica e la ricostruzione con tomografia 3D, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule tumorali hanno esteso le loro proiezioni direttamente nelle lacune intracellulari delle LSEC, consentendo loro di infiltrarsi nel tessuto epatico. Hanno trovato una correlazione positiva tra il numero di lacune intracellulari nelle LSEC e il numero di nuovi tumori epatici metastatici che si sono formati nei topi. Tuttavia, è possibile impedire la formazione di nuovi tumori trattando i topi con un inibitore dell’MMP9, suggerendo che l’MMP9 è un promettente bersaglio terapeutico per prevenire le metastasi epatiche.

Il professor Matsubara ha concluso: “In questo studio, abbiamo scoperto un nuovo fenomeno correlato alle metastasi: le cellule tumorali inducono la formazione di gap intracellulari di LSEC e si infiltrano nel fegato attraverso tali spazi. Con questi risultati stiamo continuando la nostra ricerca per sviluppare nuovi trattamenti per le metastasi epatiche , mirati formazione di gap intracellulari nelle LSEC”.

I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati online su Science Advances il 28 settembre 2022.