Il vaccino sperimentale contro il cancro di Moderna cura ma non previene il melanoma: un biochimico spiega come funziona

Il vaccino sperimentale contro il cancro di Moderna cura, ma non previene il melanoma: un biochimico spiega come funziona

Moderna sta testando un vaccino a mRNA in combinazione con pembrolizumab per il trattamento del melanoma. Javier Zayas Fotografia/Momento tramite Getty Images
Moderna sta testando un vaccino a mRNA in combinazione con pembrolizumab per il trattamento del melanoma. Javier Zayas Fotografia/Momento tramite Getty Images

I media hanno riportato i risultati incoraggianti degli studi clinici per un nuovo vaccino sperimentale sviluppato dalla società biotecnologica Moderna per il trattamento di un tipo aggressivo di cancro della pelle chiamato melanoma .

Sebbene questa sia potenzialmente un’ottima notizia, mi è venuto in mente che i titoli potrebbero essere involontariamente fuorvianti. I vaccini con cui la maggior parte delle persone ha familiarità prevengono le malattie, mentre questo nuovo vaccino sperimentale contro il cancro della pelle tratta solo i pazienti che sono già malati. Perché si chiama vaccino se non previene il cancro?

Mentre i vaccini preventivi e terapeutici vengono somministrati per diversi obiettivi di assistenza sanitaria, entrambi addestrano il sistema immunitario a riconoscere e combattere uno specifico agente patogeno che causa la malattia.

Come funzionano i vaccini preventivi?

La maggior parte dei vaccini viene somministrata a persone sane prima che si ammalino per prevenire malattie causate da virus o batteri. Questi includono i vaccini che prevengono la poliomielite, il morbillo, il COVID-19 e molte altre malattie. I ricercatori hanno anche sviluppato vaccini per prevenire alcuni tipi di cancro causati da virus come il papillomavirus umano e il virus di Epstein-Barr.

Il tuo sistema immunitario riconosce oggetti come alcuni microbi e allergeni che non appartengono al tuo corpo e avvia una serie di eventi cellulari per attaccarli e distruggerli. Pertanto, un virus o un batterio che entra nel corpo viene riconosciuto come qualcosa di estraneo e innesca una risposta immunitaria per combattere l’invasore microbico. Ciò si traduce in una memoria cellulare che susciterà una risposta immunitaria ancora più rapida la prossima volta che lo stesso microbo si intromette.

Il problema è che a volte l’infezione iniziale provoca gravi malattie prima che il sistema immunitario possa reagire contro di essa. Sebbene tu possa essere protetto meglio da una seconda infezione, hai subito le conseguenze potenzialmente dannose della prima.

È qui che entrano in gioco i vaccini preventivi. Introducendo una versione innocua o una porzione del microbo nel sistema immunitario, il corpo può imparare a montare una risposta efficace contro di esso senza causare la malattia.

Ad esempio, il vaccino Gardasil-9 protegge dal papillomavirus umano, o HPV, che causa il cancro cervicale. Contiene componenti proteici trovati nel virus che non possono causare malattie ma suscitano una risposta immunitaria che protegge da future infezioni da HPV, prevenendo così il cancro cervicale.

Come funziona il vaccino contro il cancro di Moderna?

A differenza del cancro cervicale, il melanoma della pelle non è causato da un’infezione virale, secondo le ultime prove . Né il vaccino sperimentale di Moderna previene il cancro come fa Gardasil-9.

Il vaccino Moderna allena il sistema immunitario a combattere un invasore nello stesso modo in cui fanno i vaccini preventivi con cui la maggior parte delle persone ha familiarità. Tuttavia, in questo caso l’invasore è un tumore, una versione canaglia di cellule normali che ospita proteine ​​anomale che il sistema immunitario può riconoscere come estranee e attaccare.

Quali sono queste proteine ​​​​anomale e da dove vengono?

Tutte le cellule sono costituite da proteine ​​e altre molecole biologiche come carboidrati, lipidi e acidi nucleici. Il cancro è causato da mutazioni in regioni di materiale genetico, o DNA, che codificano le istruzioni su quali proteine ​​produrre. I geni mutati producono proteine ​​anormali chiamate neoantigeni che il corpo riconosce come estranei. Ciò può innescare una risposta immunitaria per combattere un tumore nascente. Tuttavia, a volte la risposta immunitaria non riesce a sottomettere le cellule tumorali, o perché il sistema immunitario non è in grado di attivare una risposta sufficientemente forte o perché le cellule tumorali hanno trovato un modo per aggirare le difese del sistema immunitario.

Il vaccino sperimentale contro il melanoma di Moderna contiene informazioni genetiche che codificano per porzioni dei neoantigeni nel tumore. Questa informazione genetica è sotto forma di mRNA , che è la stessa forma utilizzata nei vaccini Moderna e Pfizer-BioNtech COVID-19. È importante sottolineare che il vaccino non può causare il cancro, perché codifica solo per piccole parti non funzionali della proteina. Quando le informazioni genetiche vengono tradotte in quei pezzi proteici nel corpo, innescano il sistema immunitario per lanciare un attacco contro il tumore. Idealmente, questa risposta immunitaria causerà la riduzione e la scomparsa del tumore.

In particolare, il vaccino contro il melanoma Moderna è fatto su misura per ogni paziente. Ogni tumore è unico e quindi anche il vaccino deve essere unico. Per personalizzare i vaccini, i ricercatori prima effettuano la biopsia del tumore del paziente per determinare quali neoantigeni sono presenti. Il produttore del vaccino progetta quindi specifiche molecole di mRNA che codificano quei neoantigeni. Quando viene somministrato questo vaccino a mRNA personalizzato, il corpo traduce il materiale genetico in proteine ​​specifiche per il tumore del paziente, determinando una risposta immunitaria contro il tumore.

Combinare la vaccinazione con l’immunoterapia

I vaccini sono una forma di immunoterapia , perché curano le malattie sfruttando il sistema immunitario. Tuttavia, altri farmaci antitumorali immunoterapici non sono vaccini perché, pur stimolando anche il sistema immunitario, non prendono di mira specifici neoantigeni.

Infatti, il vaccino Moderna è co-somministrato con il farmaco immunoterapico pembrolizumab , commercializzato come Keytruda. Perché sono necessari due farmaci?

Alcune cellule immunitarie chiamate cellule T hanno acceleratori molecolari e componenti frenanti che fungono da punti di controllo per garantire che vengano attivate solo in presenza di un invasore straniero come un tumore. Tuttavia, a volte le cellule tumorali trovano un modo per mantenere attivi i freni delle cellule T e sopprimere la risposta immunitaria. In questi casi, il vaccino Moderna identifica correttamente il tumore, ma le cellule T non possono rispondere.

Pembrolizumab, tuttavia, può legarsi direttamente a un componente frenante sulla cellula T, inattivando il sistema frenante e consentendo alle cellule immunitarie di attaccare il tumore.

Non un vaccino contro il cancro preventivo

Allora perché il vaccino Moderna non può essere somministrato a persone sane per prevenire il melanoma prima che si presenti?

I tumori sono molto variabili da persona a persona. Ogni melanoma ospita un diverso profilo neoantigenico che non può essere previsto in anticipo. Pertanto, un vaccino non può essere sviluppato prima della malattia.

Il vaccino sperimentale contro il melanoma mRNA, attualmente ancora in sperimentazione clinica in fase iniziale, è un esempio della nuova frontiera della medicina personalizzata. Comprendendo le basi molecolari delle malattie, i ricercatori possono esplorare come le loro cause sottostanti variano tra le persone e offrire opzioni terapeutiche personalizzate contro tali malattie.

 

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L’immunoterapia CAR-T potrebbe essere migliorata per uccidere i tumori solidi

L’immunoterapia CAR-T potrebbe essere migliorata per uccidere i tumori solidi

Cellula cancerosa durante la divisione cellulare. Credito: National Institutes of Health

L’immunoterapia, che sfrutta il potere del sistema immunitario del corpo per combattere le malattie, sta guadagnando terreno nel trattamento del cancro. Il principale tra le immunoterapie contro il cancro è un trattamento noto come CAR-T, o terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico. La terapia CAR-T ha avuto un grande successo nel trattamento dei tumori del sangue come la leucemia, specialmente nei bambini e nei giovani adulti. Ma usare la terapia per combattere i tumori solidi, compreso il cancro della pelle, si è dimostrato molto più difficile.

Ora, Yuri Sykulev, professore di microbiologia e immunologia e oncologia medica presso la Thomas Jefferson University e ricercatore presso il Sidney Kimmel Cancer Center-Jefferson Health, e colleghi, mostrano che per uccidere efficacemente le cellule di melanoma , le cellule CAR-T richiedono un’abbondanza di antigeni – molecole associate al cancro che sono sovraespresse – sulle cellule bersaglio . I risultati potrebbero portare a migliori immunoterapie per il trattamento dei tumori solidi .

“Le cellule CAR-T sono molto utili nell’uccidere le cellule tumorali del sangue, ma abbiamo scoperto che hanno bisogno di molti antigeni associati al tumore per uccidere il melanoma e molto probabilmente altri tumori solidi”, afferma il dott. Sykulev, che ha pubblicato la nuova ricerca agosto 8 nel Journal of Biological Chemistry .

La terapia CAR-T trae il suo potere dalle cellule T, i cavalli di battaglia del sistema immunitario. Le cellule T svolgono un ruolo fondamentale nel montare la risposta del sistema immunitario all’infezione, inclusa l’uccisione delle cellule infette. Le cellule CAR-T sono cellule T modificate che mostrano parti di anticorpi sintetici sulle loro superfici cellulari. Questi frammenti di anticorpi consentono alle cellule CAR-T di riconoscere e legarsi a proteine ​​specifiche sulle cellule tumorali.

Per creare cellule CAR-T per la terapia, i ricercatori isolano le cellule T da un paziente e le ingegnerizzano per visualizzare gli anticorpi diretti contro il cancro. Quindi coltivano milioni di queste cellule modificate in laboratorio prima di infonderle nuovamente nel paziente. Le cellule CAR-T continuano a moltiplicarsi all’interno del corpo del paziente e, se tutto va secondo i piani, riconoscono e uccidono i tumori che mostrano l’antigene bersaglio.

Sebbene la terapia cellulare CAR-T abbia funzionato molto bene nei pazienti con tumori del sangue, non ha avuto altrettanto successo nel trattamento dei tumori solidi, compresi i tumori della pelle come il melanoma, il quinto tipo di cancro più comune negli Stati Uniti e il tipo di pelle più fatale cancro.

Nel nuovo studio, il Dr. Sykulev e colleghi del laboratorio di Takami Sato hanno ingegnerizzato cellule CAR-T per riconoscere un antigene sulle cellule di melanoma chiamato antigene associato al melanoma ad alto peso molecolare (HMW-MAA). Le cellule di melanoma esprimono quantità variabili di HMW-MAA sulle loro superfici cellulari.

Quando i ricercatori hanno valutato quanto bene le cellule CAR-T hanno ucciso le cellule di melanoma, hanno visto che le cellule CAR-T hanno eliminato efficacemente le cellule di melanoma che esprimevano alti livelli di HMW-MAA, ma non quelle con livelli più bassi dell’antigene.

Il Dr. Sykulev e colleghi hanno poi testato quanto bene un altro tipo di immunoterapia, noto come cellule TCR-T che utilizzano cellule T progettate per esprimere un recettore specifico delle cellule T, uccidesse le cellule bersaglio. La terapia cellulare TCR-T funziona in modo simile alla terapia CAR-T, ma riconosce molecole bersaglio diverse rispetto a HMW-MAA.

Quando i ricercatori hanno trattato le cellule di melanoma con cellule TCR-T, hanno scoperto che il trattamento uccideva prontamente le cellule tumorali anche nelle linee cellulari di melanoma che esprimevano molte meno molecole bersaglio, ligandi affini del peptide-MHC, rispetto agli antigeni HMW-MAA necessari per CAR-T rilevamento. I risultati indicano che l’uccisione delle cellule tumorali mediata da TCR ha una soglia inferiore a quella richiesta dalla terapia CAR-T, anche se entrambi sono presenti sulle cellule T a un livello simile.

Il confronto ha rivelato che TCR-T è superiore alla terapia CAR-T per il melanoma. “Si scopre che le cellule CAR-T non sono così brave a uccidere le cellule tumorali bersaglio come le cellule TCR-T”, afferma il dott. Sykulev. Questa differenza potrebbe aiutare a rendere le immunoterapie più efficaci nel trattamento di tumori solidi come il melanoma .

“La nostra ricerca apre la strada alla comprensione di come migliorare la terapia cellulare CAR-T nei tumori solidi, e soprattutto per eliminare i tumori solidi con bassi livelli di molecole bersaglio”, afferma il dott. Sykulev.

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