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Una cura per l’Alzheimer è rimasta sugli scaffali delle farmacie per decenni? Gli scienziati hanno due possibili candidati

Scansione PET di un cervello umano con malattia di Alzheimer. Credito: dominio pubblico

Due farmaci approvati decenni fa non solo contrastano i danni cerebrali causati dall’Alzheimer in modelli animali, ma la stessa combinazione terapeutica può anche migliorare la cognizione.

Sembra una schiacciata in termini di cura, ma non ancora. I ricercatori attualmente si stanno concentrando su studi sugli animali con implicazioni che rimangono esplosive: se una sorprendente combinazione di farmaci continua a distruggere una caratteristica chiave della malattia, allora un trattamento efficace per l’Alzheimer potrebbe essere stato nascosto per decenni in bella vista.

Una promettente serie di primi studi sta mettendo in evidenza due ben noti armadietti dei medicinali: il gemfibrosil, un farmaco per abbassare il colesterolo della vecchia scuola, e l’acido retinoico, un derivato della vitamina A. Gemfibrosil, è venduto come Lopid e mentre è ancora utilizzato, non è ampiamente prescritto. I medici ora preferiscono prescrivere statine per abbassare il colesterolo. L’acido retinoico è stato utilizzato in varie formulazioni per trattare tutto, dall’acne alla psoriasi al cancro.

I due farmaci sono allo studio per il loro forte impatto sul cervello e un potenziale nuovo ruolo che un giorno potrebbe spingerli a combattere quella che ora è una malattia cerebrale incurabile. Entrambi i farmaci hanno una straordinaria capacità di concentrarsi sugli astrociti del cervello, cellule che originariamente hanno preso il nome perché sembrano stelle. Ma gli astrociti sono intimamente coinvolti in un processo chiave che progressivamente, e insidiosamente, distrugge il cervello.

I ricercatori del Rush University Medical Center di Chicago hanno scoperto che gli astrociti possono essere responsabili dell’accumulo di amiloide-beta (Aβ), la placca appiccicosa che danneggia i neuroni. Di conseguenza, queste cellule simili a stelle aiutano nella cascata di eventi deleteri che privano le persone del loro senso di sé, dei loro ricordi e alla fine rubano le loro vite.

Il team di ricercatori medici ha anche scoperto che gemfibrozil e acido retinoico, se usati in combinazione, costringono gli astrociti a invertire la loro distruttività e riducono invece la beta amiloide nel cervello, migliorando la funzione cognitiva. I risultati suggeriscono che, forse in un futuro non troppo lontano, questi farmaci possono essere riutilizzati per indurre gli astrociti a svolgere un ruolo benefico, fungendo da “macchine di pulizia” dell’Aβ, eliminando l’accumulo di placche e impedendo all’Alzheimer di disfare il cervello.

“Da un punto di vista terapeutico, questi risultati suggeriscono che le basse dosi di gemfibrozil e acido retinoico 
potrebbero essere riproposte come trattamento per ridurre il carico di placca e migliorare la cognizione”, ha scritto il dott. Sumita Raha, primo autore di un articolo pubblicato su Science Signaling .

“Gli astrociti sono un tipo di cellula gliale che è implicata nell’accumulo di beta amiloide nell’Alzheimer”, ha aggiunto Raha a proposito del duo di farmaci. Insieme ai suoi colleghi del Rush Medical Center, il team propone che, invece di essere coinvolto nella promozione dell’accumulo di Aβ, “gli astrociti potrebbero essere indotti a raccogliere e distruggere le fibrille di Aβ con una combinazione di farmaci ingeriti per via orale che sono approvati per altre indicazioni. “

Gli astrociti studiati in colture cellulari e in modelli murini di Alzheimer sono stati stimolati dall’acido retinoico a fagocitare – distruggere l’Aβ – attraverso l’attivazione del recettore del colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità e innescati per successivamente degradare l’Aβ nei lisosomi dal farmaco ipocolesterolemizzante gemfibrozil.

Ricerche precedenti condotte dal collega di Raha, il dottor Kalipada Pahan, anch’egli di Rush, e autore dell’attuale studio, hanno scoperto che una combinazione di gemfibrozil e acido retinoico ha accelerato la formazione di lisosomi nelle cellule cerebrali di topo. I lisosomi sono gli organelli che contengono enzimi digestivi e sono coinvolti nella scomposizione delle parti cellulari in eccesso o logore. La parola organello significa “piccolo organo”, un termine per i componenti delle cellule con funzioni specializzate, come l’apparato di Golgi o i mitocondri.

Raha, Pahan e colleghi hanno scoperto che il gemfibrosil e l’acido retinoico hanno anche indotto gli astrociti di topo ad assorbire più beta amiloide dall’esterno della cellula. I loro esperimenti hanno rivelato che la combinazione di farmaci ha attivato un recettore chiamato PPARα, che ha incoraggiato gli astrociti a distruggere l’amiloide dannoso per la mente, la causa delle placche. PPARα sta per recettore alfa attivato dal proliferatore dei perossisomi. PPARα è un fattore trascrizionale che regola l’espressione dei geni coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi ed è anche un importante regolatore dell’omeostasi energetica. PPARα è fondamentale nell’eliminazione dell’amiloide-beta, Aβ.

Gemfibrosil è un vecchio farmaco, brevettato per la prima volta nel 1968 come riduttore di colesterolo. I farmaci a base di acido retinoico sono ancora più vecchi. Ad esempio, la tretinoina, un farmaco a base di acido retinoico, è stato brevettato nel 1957. Se la combinazione di farmaci gemfibrosil/acido retinoico alla fine funziona negli esseri umani, allora il team di Chicago avrà introdotto un nuovo trattamento composto da due farmaci molto vecchi.

Sebbene il team del Rush University Medical Center sia ben impegnato nella ricerca della combinazione di due farmaci, non è ancora noto quando gli esperimenti potrebbero avanzare a una sperimentazione clinica umana in piena regola. Tuttavia, oltre a identificare un potenziale approccio a due farmaci per il morbo di Alzheimer, gli esperimenti di Chicago hanno anche ampliato la borsa di studio sulla biologia degli astrociti nel cervello.

Gli astrociti, o astroglia, come sono anche conosciuti, sono un tipo di cellula gliale e superano notevolmente i neuroni. Alcune stime suggeriscono che esiste una differenza di cinque volte tra i due tipi di cellule cerebrali che favoriscono gli astrociti. Mentre i neuroni sono le cellule di tutte le funzioni superiori, come l’apprendimento e la memoria, gli astrociti svolgono un ruolo importante nella regolazione dell’aumento del calcio intracellulare. Gli studi hanno dimostrato che è necessario aumentare il calcio intracellulare per mantenere la comunicazione tra astrociti e astrociti e tra astrociti e neuroni.

Tuttavia, mentre la combinazione gemfibrosil/acido retinoico si evolve come una potenziale terapia per l’Alzheimer, la storia più ampia sui farmaci per curare l’Alzheimer è stata una storia segnata da battute d’arresto e delusioni per decenni. Il più recente riguarda le domande sorte dopo l’approvazione a giugno di Aduhelm di Biogen, un farmaco che ha un prezzo incredibilmente alto: $ 56.000 all’anno negli Stati Uniti.

Gli esperti medici hanno espresso preoccupazione per gli studi che hanno portato all’approvazione del farmaco. Nel complesso, la ricerca ha mostrato risultati contrastanti. Ma il farmaco , che viene somministrato come infusione, è stato velocizzato attraverso il processo di autorizzazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti.

Peggio ancora, Aduhelm è uno dei poco più di mezza dozzina di farmaci approvati in un quarto di secolo per curare l’Alzheimer, una malattia che sta rapidamente diventando una delle più grandi crisi sanitarie del pianeta, secondo l’Organizzazione mondiale della sanità.

Attualmente, si stima che circa 55 milioni di persone in tutto il mondo abbiano il morbo di Alzheimer e quel numero potrebbe esplodere a più di 152 milioni in tutto il mondo entro il 2050 se non si trova una cura.

A Chicago, nel frattempo, il team del Rush University Medical Center ha trovato un nuovo modo per controllare la progressione dell’Alzheimer in modelli murini usando farmaci in commercio. “Abbiamo scoperto che la stessa combinazione di gemfibrosil e acido retinoico ha migliorato l’assorbimento di Aβ dallo spazio extracellulare e la sua successiva degradazione negli astrociti attraverso un percorso PPARα-dipendente”, ha affermato Raha. “Questi risultati scoprono una nuova funzione del PPARα nello stimolare l’assorbimento astrogliale e la degradazione di Aβ e suggeriscono un possibile riutilizzo della terapia combinata acido gemfibrosilretinoico per il morbo di Alzheimer”.

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