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Gli scienziati identificano un nuovo gene coinvolto nel disturbo dello spettro autistico

Gli scienziati dell’UT Southwestern hanno adattato una tecnica di ricerca classica chiamata genetica avanzata per identificare nuovi geni coinvolti nel disturbo dello spettro autistico (ASD). In uno studio pubblicato questa settimana su eLife , i ricercatori hanno utilizzato questo approccio nei topi per trovare uno di questi geni chiamato KDM5A.

A circa 1 bambino su 54 negli Stati Uniti viene diagnosticata l’ASD, un disturbo dello sviluppo neurologico che causa interruzioni della comunicazione, difficoltà con le abilità sociali e comportamenti ripetitivi. Trattandosi di una malattia con una forte componente genetica, si ipotizza che migliaia di mutazioni genetiche possano contribuire all’ASD. Ma ad oggi, solo il 30% circa dei casi può essere spiegato da mutazioni genetiche note.

Per decenni, la genetica avanzata è stata utilizzata per trovare mutazioni che causano malattie. Implica l’induzione di mutazioni genetiche nei topi , lo screening per determinati fenotipi e quindi l’identificazione della mutazione causativa attraverso il sequenziamento di tutto il materiale genetico di un organismo o del suo genoma.

“La parte difficile all’inizio era trovare le mutazioni. Doveva essere fatto mediante una laboriosa clonazione”, afferma il premio Nobel Bruce Beutler, MD, direttore del Center for the Genetics of Host Defense presso UTSW e coautore dello studio. “Abbiamo sviluppato una piattaforma in cui quando vedi un fenotipo conosci la causa mutazionale allo stesso tempo”. Quindi, quando un topo mostra un certo fenotipo o tratto di interesse, i ricercatori saprebbero quasi istantaneamente quale mutazione genetica lo stava causando. Questa tecnica, combinata con uno schermo sviluppato per accertare comportamenti simili all’ASD nei topi, ha reso possibile per la prima volta utilizzare la genetica avanzata per identificare nuove mutazioni genetiche nell’ASD.

Beutler ha vinto il Premio Nobel 2011 per la Fisiologia o la Medicina per la sua scoperta di una famiglia di recettori che consentono ai mammiferi di rilevare le infezioni quando si verificano, innescando una potente risposta infiammatoria.

In questo studio, il team di ricerca ha documentato la qualità e il numero di vocalizzazioni in topi giovani portatori di mutazioni genetiche indotte. Dato che una delle caratteristiche comuni osservate nell’autismo è la comunicazione interrotta, i ricercatori erano alla ricerca di topi che avevano cambiamenti in queste vocalizzazioni.

“Inizialmente abbiamo scoperto che la qualità di queste vocalizzazioni era diversa nei topi con mutazioni KDM5A. Guardando più da vicino, abbiamo scoperto che i topi completamente privi di KDM5A hanno un grave deficit nel numero di queste vocalizzazioni”, afferma Maria Chahrour, Ph.D., chi ha condotto lo studio. Chahrour è assistente professore di neuroscienze, psichiatria e presso l’Eugene McDermott Center for Human Growth and Development e Center for the Genetics of Host Defense.

Oltre alla perdita di vocalizzazioni, i topi privi di KDM5A mostravano anche comportamenti ripetitivi e deficit nell’interazione sociale, nell’apprendimento e nella memoria, tutti segni distintivi dell’ASD.

Poiché questa era la prima volta che KDM5A era stato implicato nell’ASD, i ricercatori hanno esaminato se le mutazioni KDM5A potessero essere trovate anche in pazienti con autismo. Attraverso sforzi di collaborazione internazionale, il gruppo è stato in grado di identificare nove pazienti con ASD e mutazioni causali KDM5A. Sorprendentemente, otto pazienti su nove avevano anche una completa mancanza di parola.

Sebbene un termine ampio sia usato per ASD, Chahrour paragona l’autismo al cancro in quanto è una raccolta di forme singolarmente rare di autismo con centinaia di diverse cause genetiche. Le mutazioni in KDM5A sembrano essere una di quelle forme.

“Abbiamo identificato un nuovo sottotipo genetico di autismo e cercheremo più pazienti con mutazioni in KDM5A”, spiega Chahrour. “Questo ha anche un impatto diretto sulla diagnosi. Quando un medico ottiene un risultato di sequenziamento clinico che riporta una mutazione KDM5A, ora è un gene noto dell’autismo”.

A parte l’impatto sulla diagnosi, i ricercatori sono interessati a caratterizzare ulteriormente il ruolo di questo gene nel cervello. Con una migliore comprensione di ciò che KDM5A sta facendo nel cervello, gli scienziati potrebbero essere in grado di trovare un obiettivo per aiutare in studi futuri che indagano su possibili trattamenti.

Questo lavoro si espanderà oltre il KDM5A mentre i ricercatori cercano più geni coinvolti nell’ASD, un argomento di ricerca per il quale la semplicità e l’efficienza della genetica avanzata sono utili.

“La cosa meravigliosa della genetica in avanti è che possiamo macinare il genoma. Sappiamo progressivamente quanta parte del genoma abbiamo saturato”, dice Beutler, che stima che il suo gruppo abbia già mutato circa la metà del genoma del topo con questo approccio.

Chahrour, anche un membro del Peter O’Donnell Jr. Brain Institute dell’UT Southwestern, non vede l’ora di continuare a sottoporre a screening questi animali per i geni ASD, aggiungendo: “Ad un certo punto arriveremo a una fase in cui possiamo saturare il genoma con mutazioni e teoricamente trovare ogni gene che funzioni nel comportamento sociale e nella cognizione. Questo è l’obiettivo finale “.