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Gli scienziati risolvono un mistero vecchio di 100 anni sul cancro

Le cellule T killer circondano una cellula cancerosa. Credito: NIH

L’anno 2021 segna il 100 ° anniversario di una scoperta fondamentale insegnata in ogni libro di testo di biochimica. Nel 1921, il medico tedesco Otto Warburg osservò che le cellule cancerose raccolgono energia dallo zucchero glucosio in un modo stranamente inefficiente: invece di “bruciarlo” usando l’ossigeno, le cellule cancerose fanno quello che fa il lievito: lo fermentano. Questo processo indipendente dall’ossigeno avviene rapidamente, ma lascia gran parte dell’energia nel glucosio non sfruttata.

Varie ipotesi per spiegare l’effetto Warburg sono state proposte nel corso degli anni, inclusa l’idea che le cellule tumorali abbiano mitocondri difettosi – le loro “fabbriche di energia” – e quindi non possono eseguire la combustione controllata del glucosio. Ma nessuna di queste spiegazioni ha resistito alla prova del tempo. (I mitocondri delle cellule cancerose funzionano bene, per esempio.)

Ora un gruppo di ricerca presso lo Sloan Kettering Institute guidato dall’immunologo Ming Li offre una nuova risposta, basata su una vasta serie di esperimenti genetici e biochimici e pubblicata il 21 gennaio sulla rivista Science .

Si tratta di un legame precedentemente non apprezzato tra il metabolismo di Warburg e l’attività di un potente enzima nella cellula chiamato chinasi PI3.

“La chinasi PI3 è una molecola di segnalazione chiave che funziona quasi come un comandante in capo del metabolismo cellulare”, afferma il dott. Li. “La maggior parte degli eventi cellulari costosi in termini di energia nelle cellule, compresa la divisione cellulare , si verificano solo quando la chinasi PI3 dà lo spunto”.

Man mano che le cellule passano al metabolismo di Warburg, l’attività della chinasi PI3 aumenta e, a sua volta, l’impegno delle cellule a dividersi viene rafforzato. È un po ‘come dare un megafono al comandante in capo.

I risultati rivedono il punto di vista comunemente accettato tra i biochimici che vede il metabolismo come secondario alla segnalazione cellulare. Suggeriscono anche che prendere di mira il metabolismo potrebbe essere un modo efficace per contrastare la crescita del cancro.

Il dottor Li e il suo team, incluso lo studente laureato Ke Xu, hanno studiato il metabolismo di Warburg nelle cellule immunitarie, che si basano anche su questa forma apparentemente inefficiente di metabolismo. Quando le cellule immunitarie vengono allertate della presenza di un’infezione, un certo tipo chiamato cellule T passa dalla tipica forma di metabolismo che brucia l’ossigeno al metabolismo di Warburg man mano che crescono di numero e aumentano i meccanismi di lotta alle infezioni.

L’interruttore a chiave che controlla questo spostamento è un enzima chiamato lattato deidrogenasi A (LDHA), prodotto in risposta alla segnalazione della chinasi PI3. Come risultato di questo cambiamento, il glucosio rimane solo parzialmente scomposto e la valuta energetica della cellula, chiamata ATP, viene rapidamente generata nel citosol della cellula. (Al contrario, quando le cellule usano l’ossigeno per bruciare il glucosio, le molecole parzialmente scomposte viaggiano verso i mitocondri e vengono ulteriormente scomposte lì per produrre ATP in ritardo.)

Il dottor Li e il suo team hanno scoperto che nei topi le cellule T prive di LDHA non potevano sostenere la loro attività della chinasi PI3 e, di conseguenza, non potevano combattere efficacemente le infezioni. Per il dottor Li e il suo team, ciò implicava che questo enzima metabolico controllava l’attività di segnalazione di una cellula.

“Il campo ha lavorato partendo dal presupposto che il metabolismo è secondario alla segnalazione del fattore di crescita”, dice il dott. Li. “In altre parole, la segnalazione del fattore di crescita guida il metabolismo e il metabolismo supporta la crescita e la proliferazione cellulare. Quindi l’osservazione che un enzima metabolico come LDHA potrebbe influire sulla segnalazione del fattore di crescita attraverso la chinasi PI3 ha attirato la nostra attenzione”.

Come altre chinasi, la chinasi PI3 si affida all’ATP per svolgere il proprio lavoro. Poiché l’ATP è il prodotto netto del metabolismo di Warburg, viene creato un ciclo di feedback positivo tra il metabolismo di Warburg e l’attività della chinasi PI3, assicurando la continua attività della chinasi PI3 e quindi la divisione cellulare.

Per quanto riguarda il motivo per cui le cellule immunitarie attivate ricorrerebbero preferenzialmente a questa forma di metabolismo, il dottor Li sospetta che abbia a che fare con la necessità delle cellule di produrre rapidamente ATP per aumentare la loro divisione cellulare e il meccanismo di lotta alle infezioni. Il ciclo di feedback positivo assicura che, una volta che questo programma è stato avviato, sarà sostenuto fino a quando l’infezione non sarà debellata.

La connessione al cancro

Sebbene il team abbia fatto le loro scoperte sulle cellule immunitarie, ci sono chiari parallelismi con il cancro.

“PI3 chinasi è un molto, molto critico chinasi nel contesto del cancro”, afferma Dr Li. “E ‘ciò che invia il segnale di crescita per le cellule tumorali a dividersi, ed è uno dei percorsi di segnalazione più eccessivamente attivi nel cancro”.

Come con le cellule immunitarie , le cellule tumorali possono utilizzare il metabolismo di Warburg come un modo per sostenere l’attività di questa via di segnalazione e quindi garantire la loro continua crescita e divisione. I risultati sollevano l’intrigante possibilità che i medici possano frenare la crescita del cancro bloccando l’attività di LDHA, il “passaggio” di Warburg.