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I farmaci che imitano gli effetti del fumo di sigaretta riducono la capacità di SARS-CoV-2 di entrare nelle cellule

Un team di scienziati giapponesi dimostra che il trattamento con agonisti dell’AHR riduce l’espressione di ACE2 tramite l’attivazione dell’AHR, con conseguente soppressione di COVID-19. Credito: DBCLS TogoTV / CC-BY-4.0

I ricercatori hanno identificato un potenziale motivo per cui un numero inferiore di casi di COVID è apparso tra i fumatori rispetto ai non fumatori, anche se altri rapporti suggeriscono che il fumo aumenta la gravità della malattia.

I ricercatori hanno identificato due farmaci che imitano l’effetto delle sostanze chimiche nel fumo di sigaretta per legarsi a un recettore nelle cellule di mammifero che inibisce la produzione di proteine ​​ACE2, un processo che sembra ridurre la capacità del virus SARS-CoV-2 di entrare nella cellula.

I risultati appaiono sulla rivista Scientific Reports il 17 agosto.

Esiste una sorta di paradosso rispetto al fumo di sigaretta e al COVID-19. Il fumo attivo è associato a una maggiore gravità della malattia, ma allo stesso tempo molti rapporti hanno suggerito un numero inferiore di casi di COVID tra i fumatori rispetto ai non fumatori.

“Stava succedendo qualcosa di strano qui”, ha detto Keiji Tanimoto dell’Istituto di ricerca per la biologia e la medicina delle radiazioni dell’Università di Hiroshima, l’autore corrispondente dell’articolo. “Ma abbiamo avuto alcune idee su come scoprire quali potrebbero essere alcuni dei meccanismi al lavoro”.

“Dobbiamo sottolineare la presenza di forti prove che dimostrano che il fumo aumenta la gravità del COVID-19”, ha aggiunto Tanimoto. “Ma il meccanismo che abbiamo scoperto qui merita ulteriori indagini come potenziale strumento per combattere le infezioni da SARS-CoV-2”.

È noto che il fumo di sigaretta contiene idrocarburi policiclici aromatici (IPA). Questi possono legarsi e attivare i recettori degli idrocarburi arilici (AHR). Un recettore è qualsiasi struttura della superficie o all’interno di una cellula che è modellata per ricevere e legarsi a una particolare sostanza. Gli AHR sono un tipo di recettore all’interno delle cellule di mammifero che è a sua volta un fattore di trascrizione, qualcosa che può indurre un’ampia gamma di attività cellulari attraverso la sua capacità di aumentare o diminuire l’espressione di alcuni geni.

Sapendo questo della relazione tra IPA e AHR, i ricercatori hanno voluto studiare l’effetto dei farmaci che attivano l’AHR sull’espressione dei geni che controllano la produzione della proteina ACE2, la famigerata proteina recettore sulla superficie di molti tipi di cellule che funziona come un serratura che il virus SARS-CoV-2 è in grado di scassinare. Dopo aver legato il virus alla proteina ACE2, può quindi entrare e infettare la cellula.

In primo luogo, gli scienziati hanno studiato varie linee cellulari per esaminare i loro livelli di espressione genica di ACE2. Hanno scoperto che quelle cellule originarie della cavità orale , dei polmoni e del fegato avevano la più alta espressione di ACE2.

Queste cellule ad alta espressione di ACE2 sono state quindi sottoposte a varie dosi di estratto di fumo di sigaretta (CSE) per 24 ore. Successivamente, è stata valutata la velocità di espressione del gene CYP1A1, noto per essere inducibile da CSE. Il trattamento con CSE aveva indotto una maggiore espressione del gene CYP1A1 nelle cellule epatiche e polmonari in modo dose-dipendente: maggiore è la dose, maggiore è l’effetto. Tuttavia, questo effetto non era così pronunciato nelle cellule della cavità orale. In altre parole, una maggiore attività del CYP1A1, una minore produzione dei recettori ACE2, la via attraverso la quale il virus è in grado di entrare nelle cellule.

Per spiegare perché ciò accadeva in presenza di fumo di sigaretta, i ricercatori hanno quindi utilizzato l’analisi del sequenziamento dell’RNA per indagare in modo più completo su ciò che stava accadendo con l’espressione genica. Hanno scoperto che il CSE ha aumentato le espressioni dei geni correlati a una serie di processi di segnalazione chiave all’interno della cellula che sono regolati dall’AHR.

Per osservare più direttamente questo meccanismo con cui l’AHR agisce sull’espressione di ACE2, sono stati valutati gli effetti di due farmaci in grado di attivare l’AHR sulle cellule epatiche. Il primo, 6-formylindolo(3,2-b)carbazolo (FICZ) è un derivato dell’aminoacido triptofano, e il secondo, omeprazolo (OMP), è un farmaco già ampiamente utilizzato nel trattamento del reflusso acido e dell’ulcera peptica.

I dati di sequenziamento dell’RNA suggeriscono che il gene CYP1A1 è stato fortemente indotto nelle cellule epatiche da questi attivatori dell’AHR e che l’espressione del gene ACE2 è stata fortemente inibita, sempre in modo dose-dipendente.

In altre parole, l’estratto di fumo di sigaretta e questi due farmaci, che agiscono tutti come attivatori di AHR, sono in grado di sopprimere l’espressione di ACE2 nelle cellule dei mammiferi e, così facendo, ridurre la capacità del virus SARS-CoV-2. per entrare nella cella.

Sulla base dei risultati in laboratorio, il team sta ora procedendo con studi preclinici e clinici sui farmaci come una nuova terapia anti-COVID-19.

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