by

Perché alcune persone con artrite reumatoide avvertono dolore senza infiammazione

Il trattamento per l’artrite reumatoide (RA) ha fatto molta strada negli ultimi anni. In molti casi, una serie di farmaci può ora calmare con successo le cellule infiammatorie che causano gonfiore e dolore quando si infiltrano nei tessuti attorno alle articolazioni.

Eppure, per qualche motivo, circa il 20% dei pazienti con articolazioni dolorose e visibilmente gonfie non ottiene alcun sollievo da cicli multipli anche del più potente di questi farmaci antinfiammatori.

Gli interventi chirurgici destinati a rimuovere il tessuto infiammato hanno rivelato il perché.

“In alcuni casi, le loro articolazioni non sono effettivamente infiammate”, afferma la co-autrice senior Dana Orange, professoressa associata di ricerca clinica presso il Laboratorio di Neuro-oncologia Molecolare del Rockefeller. “Con questi pazienti, se si preme sull’articolazione, appare molle e spessa al tatto, ma non è causata dalle cellule immunitarie infiltrate. Hanno una crescita eccessiva dei tessuti, ma senza infiammazione. Allora perché avvertono dolore?”

In un nuovo articolo pubblicato su Science Translational Medicine , lei e i suoi colleghi suggeriscono una spiegazione . Questi pazienti hanno una suite di 815 geni che attivano la crescita anormale dei neuroni sensoriali nei tessuti che proteggono le articolazioni colpite.

“Questi 815 geni stanno ricablando i nervi sensoriali , il che spiega perché i farmaci antinfiammatori non funzionano per alleviare il dolore in questi pazienti”, afferma Orange. I risultati potrebbero portare a nuovi trattamenti per questi valori anomali.

Una disconnessione sconcertante

L’artrite reumatoide è una malattia cronica complessa. I suoi sintomi – rigidità, dolorabilità, gonfiore, movimento limitato e dolore – emergono lentamente nelle mani, nei polsi, nei piedi e in altre articolazioni. Si manifesta simmetricamente (non solo in una mano ma in entrambe, per esempio) e sporadicamente, con riacutizzazioni irregolari. Sono comuni anche estrema stanchezza e depressione.

La maggior parte dei casi di artrite reumatoide sono causati da prodotti di cellule immunitarie come citochine, bradichinine o prostanoidi che invadono la sinovia, un tessuto molle che riveste le articolazioni, dove si legano ai recettori del dolore sensibili al danno. I farmaci che prendono di mira i mediatori immunitari hanno reso l’artrite reumatoide una condizione molto più tollerabile per la maggior parte, ma coloro che soffrono della disconnessione tra infiammazione e dolore non ne hanno tratto beneficio.

I medici spesso prescrivono a questi pazienti un farmaco dopo l’altro, nel tentativo infruttuoso di dare sollievo. Di conseguenza, “stiamo sottoponendo alcuni pazienti a molti farmaci che causano immunosoppressione e tuttavia hanno poche possibilità di migliorare i loro sintomi”, afferma Orange.

Lei e i suoi colleghi hanno cercato risposte nei geni espressi nei campioni di tessuto articolare di questi pazienti.

Colpevoli genetici

I ricercatori hanno esaminato campioni di tessuto e segnalazioni di dolore auto-riferite da 39 pazienti con artrite reumatoide che avevano dolore ma poca infiammazione. Hanno inoltre sviluppato un’analisi di apprendimento automatico che hanno coniato come identificazione del modulo di espressione genica basata su grafici (GbGMI).

GbGMI testa ogni possibile combinazione di geni in un set di dati per determinare l’insieme ottimale di geni che insieme si associano a una caratteristica clinica mirata, in questo caso il dolore.

Utilizzando il sequenziamento dell’RNA, i ricercatori hanno scoperto che dei 15.000 geni espressi nei campioni di tessuto, circa 2.200 avevano un’espressione aumentata nei 39 pazienti. Utilizzando GbGMI, hanno identificato 815 geni che insieme si associavano alle segnalazioni di dolore dei pazienti.

“Questo è un problema impegnativo, perché abbiamo un gran numero di geni ma un numero limitato di pazienti”, afferma il co-autore senior Fei Wang, professore di scienze della salute della popolazione e direttore fondatore dell’Istituto di intelligenza artificiale per la salute digitale a Weill. Medicina Cornell. “L’approccio basato su grafici che abbiamo utilizzato ha esplorato in modo efficace le associazioni collettive tra un set di geni e il dolore riportato dal paziente”.

L’analisi di sequenziamento di singole cellule ha rilevato che dei quattro tipi di fibroblasti nel tessuto sinoviale, i fibroblasti CD55+ mostravano la massima espressione di geni associati al dolore. Situate nel rivestimento sinoviale esterno, le cellule CD55+ secernono liquido sinoviale, consentendo un movimento articolare senza attrito. Hanno anche espresso il gene NTN4, che codifica per una proteina chiamata Netrin-4. Le proteine ​​della famiglia delle netrine guidano i percorsi di crescita degli assoni e promuovono la nuova crescita vascolare.

Vie sorprendenti del dolore

Questi geni, si è scoperto, erano arricchiti in percorsi importanti per la crescita degli assoni dei neuroni, hanno scoperto i ricercatori. Le chiavi della sensazione, i neuroni sensoriali ricevono e trasmettono informazioni al sistema nervoso centrale. Gli assoni sono i viticci che da essi si diramano nei tessuti.

“Questo ci ha portato a ipotizzare che forse i fibroblasti stiano producendo cose che alterano la crescita dei nervi sensoriali”, dice Orange.

Ma che ruolo giocavano le proteine ​​nella sensazione di dolore?

Per scoprirlo, hanno coltivato neuroni in vitro e poi li hanno cosparsi di Netrin-4, che ha innescato la germinazione e la ramificazione dei recettori del dolore CGRP+ (peptide correlato al gene). È la prima volta che è stato dimostrato che Netrin-4 altera la crescita dei neuroni sensibili al dolore, osserva.

L’imaging del tessuto sinoviale dell’artrite reumatoide ha rivelato anche una sovrabbondanza di vasi sanguigni, che alimentano e coltivano nuove cellule. Questi vasi erano racchiusi da fibre nervose sensoriali CGRP+ e crescevano verso i fibroblasti del rivestimento in aree di eccessiva crescita tissutale o iperplasia. Questo processo probabilmente porta al gonfiore molle che molti reumatologi e chirurghi hanno scambiato per infiammazione.

Farmaci migliori

In futuro, i ricercatori mirano a concentrarsi su altri prodotti che i fibroblasti potrebbero produrre e che possono influenzare la crescita dei neuroni sensibili al dolore . Approfondiranno anche gli altri tipi di nervi sensoriali che potrebbero essere colpiti.

“Abbiamo studiato un tipo, ma ce ne sono circa una dozzina. Non sappiamo se tutti i nervi sono colpiti allo stesso modo. E non vogliamo bloccare tutte le sensazioni. I nervi sensoriali sono importanti per sapere che dovresti evitare determinati movimenti e il posizione della tua canna nello spazio, per esempio,” dice Orange.

“Vogliamo approfondire questi dettagli in modo da poter trovare altri trattamenti per i pazienti che non hanno molta infiammazione. In questo momento stanno assumendo farmaci che possono costare 70.000 dollari all’anno ma non hanno alcuna possibilità di lavoro. Dobbiamo fare un lavoro migliore per fornire il farmaco giusto al paziente giusto.”

More information: Zilong Bai et al, Synovial fibroblast gene expression is associated with sensory nerve growth and pain in rheumatoid arthritis, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adk3506