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Come un nuovo prototipo di farmaco rigenera il tessuto polmonare

Le malattie polmonari sono una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. Per molte malattie polmonari progressive come la fibrosi polmonare idiopatica (IPF), una questione chiave è la scarsa disponibilità di nuove cellule staminali per riparare e invertire il danno. Queste cellule sono responsabili della rigenerazione e dell’aumento della crescita dei tessuti sani: senza di loro, la funzione polmonare diminuisce e possono prendere piede una serie di malattie gravi.

Ma un team di scienziati della Scripps Research e del suo braccio dedicato alla scoperta di farmaci, il Calibr-Skaggs Institute for Innovative Medicines, ha ora sviluppato una piccola molecola simile a un farmaco mirata ai polmoni per stimolare la crescita delle cellule staminali polmonari . Queste nuove scoperte, pubblicate negli Atti della National Academy of Sciences , forniscono una prova biologica del concetto per l’attivazione di uno dei percorsi rigenerativi del corpo e il ripristino del tessuto polmonare danneggiato.

Questo approccio potrebbe trasformare il trattamento di gravi malattie polmonari, in particolare poiché CMR316, la terapia simile di Calibr-Skaggs per il trattamento dell’IPF, entrerà in uno studio clinico di fase 1 quest’estate.

“Il mio approccio alla medicina rigenerativa è stato quello di capire come promuovere la riparazione rigenerativa e proliferativa degli organi utilizzando molecole simili a farmaci che agiscono sulle popolazioni di cellule staminali endogene”, afferma il co-autore senior Michael J. Bollong, Ph.D., professore associato e la cattedra Roon per la ricerca cardiovascolare presso il Dipartimento di Chimica della Scripps Research. “Abbiamo scelto il polmone perché la popolazione di cellule staminali delle vie aeree inferiori non si rigenera con la stessa efficacia con l’invecchiamento.”

Ciò significa che viene secreto più tessuto cicatriziale, il che può portare all’IPF, una malattia che colpisce fino a 20 persone su 100.000 in tutto il mondo, secondo la National Library of Medicine. Tuttavia, attualmente non esistono opzioni terapeutiche disponibili in grado di rigenerare il tessuto polmonare danneggiato.

“La maggior parte dei farmaci agisce rallentando la progressione della malattia: il nostro approccio è quello di creare farmaci che controllino il destino delle cellule per arrestare o invertire il processo della malattia”, afferma Peter G. Schultz, Ph.D., co-autore senior e Presidente e CEO della ricerca Scripps.

Per vedere se i meccanismi farmacologici esistenti potrebbero aumentare la crescita delle cellule staminali polmonari, il team si è rivolto a ReFRAME, una libreria di riutilizzo dei farmaci costruita da Calibr-Skaggs. ReFRAME consente ai ricercatori di selezionare rapidamente migliaia di farmaci esistenti approvati dalla FDA e di determinare se potrebbero trattare altre malattie importanti. Questo approccio è particolarmente utile per i sistemi cellulari che non sono facilmente suscettibili di campagne di screening su larga scala.

“ReFRAME ci ha permesso di capire immediatamente quale fosse l’obiettivo, di iniziare a capire come quella biologia avesse senso nel contesto del polmone e di testare il concetto direttamente in vivo”, afferma Bollong.

Utilizzando ReFRAME, il team, che comprende anche i ricercatori di Scripps Research e Calibr-Skaggs Sida Shao, Nan Zhang, Sean B. Joseph, Arnab K. Chatterjee e Jeffrey Jian Chen, ha determinato che una classe di farmaci nota come inibitori DPP4 potrebbe potenzialmente aiutare ad attivare la produzione di cellule staminali delle vie aeree inferiori, chiamate cellule epiteliali alveolari di tipo 2 (AEC2).

Sebbene gli inibitori della DPP4 siano spesso usati come farmaci per il diabete di tipo 2 per controllare lo zucchero nel sangue, i ricercatori hanno scoperto che gli inibitori promuovevano la produzione di AEC2 nei topi con polmoni danneggiati. Tuttavia, la dose richiesta quando si utilizzano gli inibitori esistenti per la riparazione polmonare sarebbe troppo elevata e pericolosa per gli esseri umani, il che significa che non sarebbe possibile riutilizzare direttamente gli inibitori approvati per uso clinico , soprattutto se usati in combinazione con altri farmaci antifibrotici.

“Per riparare efficacemente i polmoni, il dosaggio sarebbe circa 50-100 volte superiore, quindi dovevamo creare un farmaco che inibisse il DPP4 solo nel polmone”, spiega Bollong. “Ecco perché abbiamo optato per un approccio mirato e con trattenimento dei polmoni.”

Bollong e il suo team hanno sviluppato NZ-97, un inibitore della DPP4 che persiste nei polmoni e promuove la crescita di AEC2 nei topi con danni polmonari. Sebbene NZ-97 sia un farmaco prototipo, è chimicamente simile a CMR316, il farmaco di Calibr-Skagg che entrerà in una sperimentazione clinica di fase 1 tra pochi mesi.

A differenza degli inibitori DPP4 preesistenti, CMR316 verrà somministrato una volta alla settimana tramite un nebulizzatore, una macchina che genera una nebbia medicinale da inalare, quindi viene erogato direttamente ai polmoni. Il gruppo di ricerca ha anche modificato chimicamente questi agenti affinché rimangano nei polmoni per lunghi periodi, in modo tale che il farmaco inibisca selettivamente il DPP4 solo in questo organo.

“Ciò che alla fine ci ha permesso di fare è avere un farmaco che potrebbe essere somministrato a dosi molto basse”, afferma Bollong. In effetti, la dose prevista per gli esseri umani è l’inalazione da 1 mg a 2 mg nell’arco di un paio di minuti una volta alla settimana. “Le persone producono inibitori della DPP4 da più di 20 anni, quindi potremmo sfruttare quella nota sostanza chimica per creare un’ottima versione del farmaco che sia efficace, trattenuta dai polmoni e sicura.”

Bollong, Schultz e il resto del gruppo di ricerca sperano che CMR316 sia anche in grado di aiutare con i danni polmonari causati da una serie di altre malattie polmonari, tra cui l’influenza, il COVID-19 e la malattia polmonare ostruttiva cronica. , la terza principale causa di morte. in tutto il mondo, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità.

“L’IPF è più sensata come prima malattia da indagare perché è causata da una carenza di questa popolazione di cellule staminali”, spiega Bollong, aggiungendo che NZ-97 ha mostrato un’efficacia generalizzabile in un’ampia gamma di modelli di danno polmonare. “Ciò che mostriamo anche in questo articolo è che abbiamo prelevato cellule staminali da donatori di pazienti IPF e abbiamo ripristinato la loro capacità di crescere in un formato ex vivo.” Ecco perché NZ-97 è un componente chiave nel mostrare come funziona CMR316 da una prospettiva farmacologica.

Con CMR316 pronto a entrare in clinica a breve, il gruppo di ricerca sta anche sviluppando composti con nuovi meccanismi che aiutano le cellule cardiache a rigenerarsi e riparare i danni causati dall’insufficienza cardiaca, oltre a utilizzare farmaci a piccole molecole per ricostituire le cellule in organi che vanno dalla cornea al cervello. rene al colon.

Oltre a Bollong e Schultz, autori dello studio sono Sida Shao, Nan Zhang, Gregory P. Specht, Shaochen You, Lirui Song, Qiangwei Fu, David Huang, Hengyao You, Alain Domissy, Shuangwei Li, Van Nguyen-Tran, Sean B. Joseph, Arnab K. Chatterjee e Jeffrey Jian Chen di Scripps Research; e Jian Shu dell’Università di Harvard.

More information: Sida Shao et al, Pharmacological expansion of type 2 alveolar epithelial cells promotes regenerative lower airway repair, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2400077121