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Scoperto potenziale bersaglio terapeutico per il cancro del polmone a piccole cellule
I ricercatori della Northwestern Medicine hanno scoperto che l’inibizione di un complesso di rimodellamento della cromatina associato a un particolare gene nelle cellule del cancro polmonare a piccole cellule (SCLC) può ridurre la differenziazione delle cellule tumorali e la crescita del tumore, secondo i risultati pubblicati su Nature Communications .
Lo studio, condotto da Lu Wang, Ph.D., assistente professore di Biochimica e Genetica Molecolare, e Zibo Zhao, Ph.D., assistente professore di Biochimica e Genetica Molecolare, suggerisce che l’inibizione del complesso può servire come bersaglio terapeutico promettente per SCLC, che attualmente ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 30%.
Secondo l’American Cancer Society, l’SCLC viene generalmente diagnosticato in individui con una storia di fumo e rappresenta circa il 13% di tutte le diagnosi di cancro al polmone. In uno studio precedente pubblicato su Science Advances , il team del dottor Wang ha scoperto un nuovo gene, che hanno chiamato POU2AF2, ed è essenziale per l’attivazione di un sottotipo specifico di SCLC e potrebbe servire come biomarcatore per l’identificazione precoce di SCLC.
Nel presente studio, Wang e i suoi colleghi miravano a identificare la funzione precisa di POU2AF2 nelle cellule cancerose del ciuffo – cellule multifunzionali che compongono il rivestimento epiteliale di diversi organi in tutto il corpo, compresi i polmoni – utilizzando vari approcci di sequenziamento genetico, come così come lo screening CRISPR dell’intero genoma.
Utilizzando questi approcci, gli scienziati hanno scoperto che POU2AF2 collabora con un complesso di rimodellamento della cromatina associato per aprire essenzialmente la cromatina, che contiene il materiale genetico della cellula tumorale, e recluta diversi fattori epigenetici per mantenere la sua espressione genetica.
“Fondamentalmente, POU2AF2 è un pioniere. Entra e recluta molti aiutanti, o diversi fattori epigenetici e macchinari per guidare l’espressione genetica “, ha detto Wang.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che POU2AF2 reprime l’espressione del gene PTEN, un noto soppressore del tumore, che contribuisce ulteriormente allo sviluppo del SCLC.
Anche se attualmente non sono disponibili farmaci mirati a POU2AF2, Wang ha affermato che un altro approccio promettente è quello di prendere di mira i fattori epigenetici reclutati da POU2AF2. Questo approccio, secondo Wang, comporta l’inibizione del complesso SWI/SNF, un complesso essenziale di rimodellamento della cromatina utilizzato da tutte le cellule eucariotiche.
Per convalidare la loro ipotesi, i ricercatori hanno ridotto l’espressione di POU2AF2 nelle cellule SCLC utilizzando un inibitore SWI/SNF disponibile in commercio, scoprendo che l’inibizione di SWI/SNF riduceva significativamente la crescita del tumore SCLC sia in vitro che in vivo.
“Ostacolare la regolazione trascrizionale mediata da POU2AF2 rappresenta un potenziale approccio terapeutico per la terapia del SCLC umano”, hanno scritto gli autori.
Aileen Szczepanski e Natsumi Tsuboyama, ex tecnici di laboratorio del laboratorio Wang, e Huijue Lyu, uno studente del Driskill Graduate Program in Life Sciences (DGP), sono stati i primi autori dello studio.
More information: Aileen Szczepanski et al, A SWI/SNF-dependent transcriptional regulation mediated by POU2AF2/C11orf53 at enhancer, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46492-5