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Ricercatori scoprono il meccanismo attraverso il quale le cellule tumorali diventano resistenti alla chemioterapia nel cancro del colon-retto

Accumulo di oxaliplatino nel microambiente tumorale di un paziente con cancro del colon 44 giorni dopo il trattamento. Credito: IMIM

La chemioterapia a base di platino, che viene utilizzata per trattare il cancro del colon-retto avanzato, si accumula nelle cellule sane che circondano le cellule tumorali e, di conseguenza, può ridurre la sensibilità del tumore al trattamento. Lo dimostra uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications dall’Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM-Hospital del Mar), in collaborazione con INCLIVA Health Research Institute, Catalan Institute of Oncology (ICO), Vall d’ Hebron Institute of Oncology (VHIO), l’Istituto di ricerca in biomedicina (IRB) di Barcellona, ​​l’Università di Oviedo e il CIBER of cancer (CIBERONC).

Un gran numero di malati di cancro viene trattato con una terapia a base di platino. Tuttavia, molti tumori sono in grado di sviluppare resistenza al trattamento. In questo studio, i ricercatori hanno esaminato campioni tumorali di pazienti e modelli preclinici di cancro del colon-retto per comprendere meglio la resistenza alla terapia a base di platino. Hanno osservato che il platino si accumula in modo prominente nelle cellule sane che circondano le cellule tumorali , in particolare nei fibroblasti, le cellule che contribuiscono alla formazione dei tessuti. Inoltre, questo accumulo persiste per più di due anni dopo il completamento del trattamento. Questa scoperta è stata fatta utilizzando tecniche sviluppate in geologia e applicate a campioni biologici.

L’effetto del platino sui fibroblasti

I ricercatori sono riusciti a dimostrare come l’accumulo di platino nei fibroblasti inducesse l’attivazione di alcuni geni associati a una scarsa risposta alla chemioterapia e alla progressione tumorale. Tra questi, la proteina TGF-β ha reindirizzato questi fibroblasti per supportare l’aggressività delle cellule tumorali e la resistenza al trattamento. In questo senso, il dottor Alexandre Calon, capo del laboratorio di ricerca traslazionale nel microambiente tumorale dell’IMIM-Hospital del Mar e che guida questo studio, sottolinea che “l’attivazione dei fibroblasti da parte dell’oxaliplatino può generare meccanismi di resistenza alla stessa chemioterapia. “

Non ci sono attualmente biomarcatori predittivi di beneficio dalla chemioterapia nel cancro del colon-retto. L’analisi di una trentina di pazienti prima e dopo la chemioterapia presentata in questo studio rivela che i livelli di periostina sono un indicatore dell’attività del TGF-β nei fibroblasti e fungono da robusto marcatore di risposta alla chemioterapia. Infatti, il beneficio del trattamento è stato significativamente ridotto nei pazienti con livelli elevati di periostina prima e/o dopo la chemioterapia. Di conseguenza, la chemioterapia è risultata meno efficace nei tumori con alti livelli di periostina nei modelli preclinici di cancro del colon-retto.

Di conseguenza, la dott.ssa Jenniffer Linares, prima autrice dello studio, afferma che “abbiamo scoperto un meccanismo di resistenza alla chemioterapia a base di platino e un marker di questa resistenza nei pazienti con cancro del colon-retto”. Secondo il dottor Calon, questo dimostra l’importanza di considerare il microambiente tumorale quando si sviluppano trattamenti contro il cancro. “Le chemioterapie sono attualmente valutate in base al loro effetto sulle cellule tumorali, non sulle cellule sane che formano il microambiente tumorale e proteggono le cellule tumorali”, afferma.

Trovare un modo per superare la resistenza al trattamento

I ricercatori stanno ora lavorando allo sviluppo di un nuovo approccio per migliorare l’efficacia della chemioterapia nel cancro colorettale. Questo nuovo studio in attesa di pubblicazione si basa sulla combinazione di farmaci con un peptide che impedisce l’accumulo di platino nei fibroblasti.

Secondo il dottor Andrés Cervantes, direttore scientifico dell’Istituto di ricerca biomedica INCLIVA e CIBERONC, “questi risultati evidenziano il ruolo che le cellule non cancerose possono svolgere nella risposta alla chemioterapia e aprono la strada all’oncologia di precisione riconoscendo la diversità dei meccanismi di sensibilità e resistenza ai trattamenti e agendo su di essi, consentendo una cura del paziente più personalizzata.”

“Questo studio è un passo importante verso la comprensione del motivo per cui la chemioterapia non funziona allo stesso modo in tutti i malati di cancro e come prevenire o invertire la resistenza. Questo lavoro è anche essenziale per dimostrare che il trattamento del cancro deve tenere conto non solo delle cellule tumorali ma anche anche le cellule sane nel tumore.Il prossimo passo fondamentale sarà sviluppare strategie farmacologiche che agiscano sulla cellula tumorale e modulino il microambiente a favore dell’eliminazione del tumore”, aggiunge la dott.ssa Clara Montagut, responsabile della sezione tumori gastrointestinali dell’Hospital del Mar e CIBERONC.

More information: Jenniffer Linares et al, Long-term platinum-based drug accumulation in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal cancer progression and resistance to therapy, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-36334-1

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