Un nuovo regime per la tubercolosi accorcia il corso del trattamento per i pazienti

Un nuovo regime per la tubercolosi accorcia il corso del trattamento per i pazienti

La dottoressa Susan Dorman, qui raffigurata nel suo laboratorio presso la Medical University of South Carolina, ha condotto la sperimentazione del nuovo trattamento per la tubercolosi. Credito: Sarah Pack, Medical University of South Carolina.

La tubercolosi (TB) è un’infezione mortale che si verifica in ogni parte del mondo. Il trattamento standard per la tubercolosi, un regime multifarmaco di sei mesi, non è cambiato in più di 40 anni. I pazienti possono avere difficoltà a completare il lungo regime, rendendo più probabile lo sviluppo di resistenza al trattamento.

Un gruppo di ricerca guidato da un ricercatore della Medical University of South Carolina (MUSC) riferisce nel numero del 6 maggio del New England Journal of Medicine che un regime di trattamento di quattro mesi con rifapentina è efficace per il trattamento della tubercolosi. Ridurre la durata del trattamento è un passo importante verso una maggiore aderenza del paziente .

Solo nel 2019, 1,4 milioni di persone sono morte di tubercolosi in tutto il mondo. La tubercolosi è causata da un’infezione batterica che attacca i polmoni delle persone infette. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che un quarto della popolazione mondiale ha un’infezione da tubercolosi e quegli individui avranno un rischio tra il 5% e il 10% nel corso della vita di sviluppare la malattia completa della tubercolosi. Gli individui con un sistema immunitario compromesso, come le persone con HIV, hanno un rischio molto più elevato di sviluppare la tubercolosi.

“La tubercolosi colpisce spesso gli adulti nel pieno della loro vita”, ha detto Susan Dorman, MD, professore al College of Medicine del MUSC e primo autore dello studio. “Questa malattia e il trattamento possono sconvolgere la vita e trascinare le famiglie nella povertà”.

Mentre la tubercolosi è curabile e prevenibile, la tubercolosi multiresistente rimane una delle principali minacce per la salute pubblica. La resistenza si verifica quando i batteri sviluppano la capacità di sconfiggere i farmaci progettati per ucciderli. Quando un batterio nella colonia capisce come sconfiggere un particolare farmaco , può comunicare rapidamente quelle istruzioni ai batteri vicini, in modo simile all’invio di un messaggio di testo di gruppo.

L’attuale trattamento per le persone con un’infezione da tubercolosi attiva è un regime multifarmaco nel corso di sei-nove mesi. Poiché diversi antibiotici utilizzano meccanismi diversi per sconfiggere i batteri, la tubercolosi viene trattata con diversi antibiotici contemporaneamente per ridurre le possibilità che i batteri diventino resistenti ai farmaci.

“L’adesione dei pazienti al regime di tassazione dei farmaci è stato un enorme problema in tutto il mondo, ed è il fattore principale che ha dato origine a forme di tubercolosi molto resistenti ai farmaci che sono molto più tossiche, costose e lunghe da trattare”, ha affermato. Dorman.

Ridurre il tempo necessario per curare la tubercolosi è stato a lungo un importante obiettivo di salute pubblica. Più pazienti completano i loro trattamenti per la tubercolosi, meno è probabile che i batteri scappino con la conoscenza per sconfiggere un particolare farmaco e continuare il filo del messaggio di gruppo ad altri batteri.

“L’accorciamento del tempo di trattamento migliora l’aderenza, riduce i costi dei programmi e riduce gli oneri sui pazienti stessi”, ha spiegato Dorman.

Dorman e il suo team al MUSC hanno lavorato sia con un Centers for Disease Control and Prevention (CDC) che con un gruppo di studi del National Institutes of Health per trovare un modo per ridurre la durata complessiva del trattamento necessario per curare completamente la malattia.

Il team si è concentrato su un farmaco chiamato rifapentina. Questo farmaco è simile all’antibiotico utilizzato nell’attuale protocollo di trattamento della tubercolosi, ma rimane efficace nel corpo per periodi di tempo più lunghi. Nel corso di 15 anni, Dorman e il suo team eseguite fase preclinica e dei primi studi clinici per determinare il modo migliore per utilizzare questo farmaco. Hanno determinato quale dosaggio somministrare, con quale frequenza può essere somministrato il farmaco e quali altri antibiotici associarlo. Hanno quindi avviato uno studio di fase III mondiale con il TB Trials Consortium e il gruppo di sperimentazione clinica sull’AIDS.

I pazienti con infezioni da tubercolosi attiva sono stati trattati con uno dei due regimi a base di rifapentina di quattro mesi o il regime standard di sei mesi. Sono stati seguiti per 12 mesi. I risultati dello studio hanno rivelato che il regime di quattro mesi contenente rifapentina e un altro antibiotico, la moxifloxacina, ha funzionato altrettanto bene del regime di sei mesi. Era anche sicuro e ben tollerato dai pazienti.

Dorman e il suo team sperano che questi risultati cambieranno il modo in cui la tubercolosi viene attualmente trattata. Negli Stati Uniti, i risultati della loro sperimentazione saranno presentati alla Food and Drug Administration (FDA). Dopo che la FDA avrà esaminato i dati, il CDC sarà coinvolto e fornirà indicazioni sulla modifica del regime di trattamento. Questo processo potrebbe richiedere altri 12 mesi per essere completato. Nel frattempo, Dorman e il suo team si sono incontrati con i rappresentanti dell’OMS per sviluppare linee guida per il nuovo trattamento.

“Siamo fiduciosi che l’OMS adotterà questo regime e lo raccomanderà in tutto il mondo”, ha affermato Dorman.

I risultati di questo ampio studio di fase III sottolineano l’importanza della partecipazione e della collaborazione globali.

“Il nostro intento era quello di arruolare partecipanti che riflettessero la popolazione mondiale complessiva di persone con tubercolosi in modo che i nostri risultati fossero generalizzabili”, ha affermato Dorman.

Hanno anche fatto in modo di includere i minori di 18 anni, insieme alle persone che hanno l’HIV. Le persone che vivono con l’HIV hanno 18 volte più probabilità di sviluppare la tubercolosi attiva rispetto alle persone senza HIV. La combinazione di HIV e TB è particolarmente letale perché il virus HIV attacca le principali cellule immunitarie che aiutano a coordinare una difesa contro i batteri della tubercolosi. È importante sottolineare che i pazienti con HIV hanno eliminato la loro tubercolosi così come quelli senza HIV in questo studio di fase III.

“Questo lavoro rappresenta davvero una pietra miliare nella cura della tubercolosi e parte del lavoro scientifico incorporato in questo studio aiuterà noi e altri a capire come migliorare ancora di più il trattamento della tubercolosi”, ha affermato Dorman. “Quattro mesi sono ancora troppi”.

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Le vite segrete dei recettori delle cellule T e il loro ruolo nella risposta immunitaria

Le vite segrete dei recettori delle cellule T e il loro ruolo nella risposta immunitaria

Credito: dominio pubblico CC0

Immunologi canadesi hanno identificato un meccanismo che promuove l’attivazione dei recettori delle cellule T alterando il modo in cui uno dei suoi componenti interagisce con la membrana cellulare.

La scoperta getta nuova luce sulla funzione dei recettori delle cellule T, illuminando il ruolo di proteine ​​specifiche nella membrana cellulare .

Da vicino, il recettore dei linfociti T è un ammasso di proteine ​​sulla superficie dei linfociti T che si legano agli antigeni – proteine ​​estranee – presenti su cellule anormali, come le cellule cancerose o quelle infettate da batteri o virus. L’interazione dei linfociti T con le cellule anormali è una strategia importante in cui il sistema immunitario attacca le infezioni, il cancro e altre malattie.

In quanto complesso multiproteico chiave, il recettore delle cellule T è fondamentale per l’attivazione delle cellule T da parte degli antigeni. E le cellule T stesse sono in grado di formare memorie di antigeni, il che significa che dopo la riesposizione, le cellule T possono rispondere più rapidamente a un nemico familiare.

Gli immunologi di due importanti centri di ricerca canadesi, l’Institut de Recherche en Immunologie et Cancérologie e il Département de Microbiologie, Infectiologie et Immunologie, Faculté de Médecine, Université de Montréal, hanno intrapreso le indagini di laboratorio per comprendere più a fondo l’intricata funzione dei recettori dei linfociti T. —E le cellule T stesse. Alla fine, hanno aperto nuovi orizzonti, aumentando la comprensione generale di queste cellule e dei loro recettori leggendari.

Le nuove scoperte arrivano quando un riflettore sempre più luminoso è stato puntato sull’attivazione dei linfociti T, sul legame dei linfociti T e sul ruolo che queste cellule chiave del sistema immunitario svolgono dopo la vaccinazione per COVID-19. Al di là della ricerca del team canadese, i temi dell’attivazione delle cellule T e della biologia dei recettori delle cellule T hanno catturato l’attenzione del pubblico sulla scia della pandemia. Discussioni sulla stampa popolare e sui social media hanno spesso esplorato se la vaccinazione COVID stimoli l’attività delle cellule T della memoria e una forte risposta delle cellule T contro SARS-CoV-2. La ricerca di Montréal ha gettato una nuova base di comprensione sia per la comunità scientifica che per quella laica.

“Abbiamo studiato come le interazioni elettrostatiche che promuovono il legame dinamico alla membrana dei domini citoplasmatici del recettore delle cellule T-CD3 sono modulate durante la segnalazione e influenzano l’attivazione delle cellule T”, ha detto il dott. Audrey Connolly ed Etienne Gagnon hanno scritto sulla rivista Science Signaling .

Ciò che hanno scoperto sono stati i passaggi chiave critici nel modo in cui la segnalazione del recettore delle cellule T viene migliorata in una catena di eventi biologici che si traducono nell’attivazione delle cellule T. Il recettore multiproteico T è fondamentale per l’attivazione dei linfociti T da parte degli antigeni, qualsiasi sostanza estranea che induce una risposta immunitaria nel corpo. Sebbene il coinvolgimento dei recettori delle cellule T da parte degli antigeni attivi la segnalazione dei recettori delle cellule T, anche i recettori delle cellule T che non sono legati agli antigeni possono attivarsi e contribuire all’attivazione delle cellule T, ha scoperto il team di immunologi. I recettori delle cellule T che non sono legati agli antigeni sono chiamati astanti. Questi recettori dei linfociti T degli astanti servono ad amplificare la segnalazione dei linfociti T.

Per apprezzare appieno la ricerca del team canadese di immunologi, è necessario approfondire le “erbacce” della biologia strutturale, molecolare e cellulare per immaginare dove si verificano fisicamente queste attività e perché sono importanti per la risposta immunitaria e altre funzioni biologiche . Il dramma della segnalazione cellulare emana dalla superficie delle cellule.

Tutte le cellule sono racchiuse nella cosiddetta membrana plasmatica, un sottile bordo che circonda ogni cellula vivente. La membrana stessa è costituita da un doppio strato lipidico, due strati di fosfolipidi. Sebbene questo confine sia ciò che mantiene l’integrità delle cellule e impedisce al loro contenuto di fuoriuscire, la membrana plasmatica ha la consistenza dell’olio d’oliva. Ogni doppio strato fosfolipidico è noto come “volantino”.

La membrana nel suo insieme ospita proteine ​​transmembrana che sono incorporate in essa, alcune sporgenti sopra la superficie. Alcune proteine ​​transmembrana sono in grado di svolgere potenti attività di segnalazione. I canali sono anche nella membrana consentendo il flusso di ioni dentro e fuori la cellula.

Gli immunologi di Montréal erano interessati a una proteina transmembrana da una superfamiglia chiave di costituenti transmembrana, la proteina transmembrana 16F, o THEM16F, che è cruciale per l’attivazione delle cellule T perché aiuta l’amplificazione del segnale da parte del recettore delle cellule T. La superfamiglia THEM16 è una scramblasi fosfolipidica dipendente da ioni calcio.

Gli scramblas controllano la distribuzione e la composizione dei fosfolipidi all’interno del doppio strato, che ha importanti effetti sulle funzioni delle proteine ​​di membrana, scambiando i fosfolipidi tra i due foglietti.

Conolly e Gagnon hanno scoperto, ad esempio, che lo scramblase TMEM16F, che ridistribuisce la fosfatidilserina dal lembo interno a quello esterno della membrana plasmatica, ha consentito ai domini citoplasmatici CD3 dei recettori delle cellule T degli astanti di disimpegnarsi dalla membrana plasmatica , portando a una maggiore attivazione delle cellule T . Il cluster CD3 è un complesso proteico e co-recettore delle cellule T coinvolti nell’attivazione di cellule T citotossiche e T helper cellule .

Questi astanti erano nelle vicinanze dei recettori delle cellule T stimolati dall’antigene e servivano per amplificare la segnalazione delle cellule T. Il targeting terapeutico di TMEM16F può consentire la modulazione dell’attivazione delle cellule T, teorizzano gli immunologi di Montréal.

Oltre a svolgere un ruolo nell’attivazione delle cellule T, THEM16F media anche l’esposizione del fosfolipide noto come fosfatidilserina nelle piastrine attivate durante la coagulazione del sangue e regola il rilascio di idrossiapatite dagli osteoblasti durante la mineralizzazione ossea. Ma è il ruolo nell’attivazione delle cellule T che Connolly, Gagnon e colleghi hanno cercato di chiarire.

“Questo studio stabilisce le basi molecolari per il ruolo di TMEM16F nell’amplificazione del segnale indotta dal recettore delle cellule T degli astanti e identifica il potenziamento della funzione TMEM16F come potenziale strategia terapeutica per promuovere l’attivazione delle cellule T”, hanno concluso Connolly e Gagnon.

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Le due facce dell’infiammazione: la cura e la maledizione

Le due facce dell’infiammazione: la cura e la maledizione

 

Credito: Pixabay / CC0 Public Domain

Una delle tante meraviglie – e misteri – della biologia umana è la complessa risposta del sistema immunitario innato, noto per la sua rapidità nell’annichilire gli agenti patogeni invasori e per la capacità di innescare una risposta infiammatoria esplosiva.

La capacità del corpo di percepire e reagire rapidamente ai microbi infiltrati è essenziale nella guerra a tutto campo necessaria per fermare la progressione di una malattia infettiva e avviare i processi di stabilizzazione che ripristinano l’omeostasi. L’infiammazione, tuttavia, è come un buttafuori indisciplinato e corpulento in una discoteca che è bravo quando si limita a fare il lavoro di liberare il posto dai cattivi, ma è terrificante come un voltagabbana che continua a picchiare tutto ciò che vede.

La natura ha progettato la risposta infiammatoria come una potente forma di protezione, dilatando i vasi sanguigni, aumentando la temperatura e attirando un flusso di cellule immunitarie nei tessuti infetti o feriti. Tuttavia, a volte l’ infiammazione non si spegne. Invece di svolgere un ruolo benefico, l’ infiammazione persistente diventa un fardello continuo e sfrenato in grado di danneggiare seriamente la pelle, nodificare le articolazioni o aumentare il rischio di cancro.

L’infiammazione cronica può verificarsi all’indomani di infezioni batteriche o virali . In effetti, alcuni dei problemi di contraffazione associati al COVID-19 tra coloro che affrontano il “COVID lungo” (condizioni che emergono dopo che l’infezione è stata risolta) sono stati collegati all’infiammazione cronica. A parte COVID-19, l’infiammazione persistente è associata a una miriade di disturbi medici, il che ha portato a una vasta gamma di studi nel corso degli anni. Team di scienziati in tutto il mondo hanno affrontato una domanda critica: cosa fa scattare la complessa cascata di eventi molecolari che si traduce in infiammazione cronica ?

A Seattle, Leah Rommereim e colleghi hanno scoperto che piccoli aumenti dell’abbondanza di una singola proteina che rileva gli agenti patogeni possono, a loro volta, causare una risposta infiammatoria sproporzionatamente grande nelle cellule. Quella proteina, NOD1, è una molecola intracellulare che stimola le risposte proinfiammatorie e antimicrobiche quando viene attivata da complessi presenti in alcuni patogeni. Sebbene l’infiammazione sia utile per eliminare le infezioni, l’infiammazione prolungata può essere una maledizione.

“Si ritiene che l’infiammazione persistente stimoli l’oncogenesi in molti modi, compreso l’attivazione del processo di trasformazione stesso e la fornitura di un ambiente adatto per la proliferazione di cellule trasformate”, hanno scritto Rommereim e colleghi sulla rivista Science Signaling , riferendosi a cellule normali che sono state trasformate in cancerose quelli.

Insieme al suo team, Rommereim, un ricercatore della startup di Seattle nota come SEngine Precision Medicine, ha fornito uno sguardo dettagliato alle funzioni di NOD1 e al suo ruolo principale come proteina proinfiammatoria.

“NOD1 è un sensore innato intracellulare espresso in modo ubiquitario di infezione microbica che rileva l’acido meso-diamminopimelico, un componente del peptidoglicano batterico”, ha scritto Rommereim, l’autore principale del rapporto, insieme ai suoi colleghi. Il peptidoglicano è un polimero strutturale spesso nei batteri Gram negativi e positivi. Il polimero fornisce un’eccezionale rigidità alla parete cellulare, in particolare nei batteri Gram positivi. Alcuni di questi microbi possono contenere fino a 40 strati di petidoglicano.

“L’attività di NOD1 è anche intimamente legata al cancro gastrico”, hanno scritto Rommereim e il suo team. “In alcuni studi, le varianti genetiche in NOD1 sono associate al rischio di cancro gastrico e l’espressione di NOD1 è aumentata nei tumori gastrici”.

Il batterio su cui si è concentrata come parte della ricerca è Helicobacter pylori, che causa un’infezione cronica del tratto digerente. H. pylori è intimamente associato al cancro gastrico. NOD1 rileva la presenza di H. pylori ed è centrale nell’inizio della risposta infiammatoria, la guerra per liberare il corpo dai batteri. H. pylori causa anche ulcere gastriche e, sebbene curabile con antibiotici, si ritiene che metà della popolazione mondiale sia colonizzata dai batteri, in particolare le persone che vivono nei paesi in via di sviluppo.

H. pylori è un patogeno Gram negativo, un colonizzatore a forma di spirale del tratto gastrointestinale umano, che da anni è oggetto di ricerche, tra cui studi che hanno portato al premio Nobel. Molto prima dell’avvio dell’indagine Rommereim sul ruolo di NOD1, H. pylori era già collegato a condizioni infiammatorie tra cui gastrite, malattie gengivali e cancro. La maggior parte dei pazienti infetti è asintomatica e ignora di essere stata colonizzata dai batteri.

H. pylori una volta era conosciuto come Campylobacter pylori e la sua forma a cavatappi, secondo la saggezza scientifica prevalente, si crede che sia un adattamento evolutivo che gli consente di perforare il rivestimento di muco spesso dello stomaco, che colonizza. Oltre lo stomaco, si trova nell’esofago, nel colon, nel retto e in una miriade di altri siti.

La presenza batterica innesca il sistema immunitario innato, il segmento che è presente alla nascita e continua a combattere le infezioni per tutta la vita. (Un’altra parte, il sistema immunitario adattativo, che include le cellule B e le cellule T, si sviluppa nel tempo a partire prima di un anno di età. Le cellule B e T sono note per la loro capacità di formare ricordi di infezioni precedenti e di rispondere più rapidamente quando tali infezioni sono incontrati in futuro). Ma è la risposta infiammatoria innescata dal sistema immunitario innato che ha catturato l’attenzione investigativa di Rommereim e dei suoi collaboratori a causa del suo legame con il cancro.

Il team ha studiato in che modo piccoli cambiamenti nei livelli di NOD1 hanno influenzato le risposte trascrizionali infiammatorie e promotrici del cancro. Ad esempio, gli scienziati hanno scoperto che la soppressione del cluster di microRNA miR-15b / 16 ha aumentato l’abbondanza di NOD1 nelle cellule solo da 1,2 a 1,3 volte e ha ridotto il numero di molecole di legame necessarie per attivarlo.

D’altra parte, quando NOD1 è stato aumentato di 1,5 volte, ciò a sua volta ha stimolato le risposte trascrizionali mediate da NOD1. Entrambi i tipi di aumenti di NOD1 hanno provocato un’escalation sproporzionatamente potente di geni infiammatori e oncogeni. Questi dati possono spiegare perché alcune varianti genetiche in NOD1 e miR-15b / 16 ridotto sono associate a un rischio più elevato di sviluppare cancro gastrico .

Il cancro gastrico non è l’unica grave malattia associata a H. pylori e infiammazione. Un crescente corpo di prove suggerisce fortemente che i batteri sono associati a porpora trombocitopenica idiopatica, aterosclerosi, parodontite, anemia, sindrome di Guillain-Barré e diversi disturbi della pelle autoimmuni, tra cui rosacea e psoriasi.

Altri studi ancora hanno collegato l’H. Pylori e l’infiammazione che provoca a disturbi cerebrali attraverso l’asse intestino / cervello. Due disturbi devastanti includono il morbo di Parkinson e l’Alzheimer.

“Forniamo la prova che un piccolo aumento prolungato nell’espressione di NOD1, un sensore citosolico espresso in modo ubiquitario di infezione batterica ha provocato un grande impatto sullo stato di trascrizione cellulare, inclusa l’espressione infiammatoria e soprattutto oncogena”, ha detto Rommereim

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