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Trovato gene legato all’autismo che può modellare le connessioni nervose

La connettività cerebrale viene modificata dopo la rimozione di un gene associato all'autismo. Il neurone si trova su un lato del cervello (etichettato in rosso) e le terminazioni nervose provengono dall'altro lato del cervello (etichettato in verde). Credito: Camilo Ferrer

La connettività cerebrale viene modificata dopo la rimozione di un gene associato all’autismo. Il neurone si trova su un lato del cervello (etichettato in rosso) e le terminazioni nervose provengono dall’altro lato del cervello (etichettato in verde). Credito: Camilo Ferrer

Un gene legato ai disturbi dello spettro autistico svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo precoce del cervello e può modellare la formazione di connessioni nervose sia normali che atipiche nel cervello, secondo un nuovo studio dei ricercatori della Weill Cornell Medicine.

Lo studio, pubblicato il 28 novembre su Neuron , ha impiegato una combinazione di sofisticati esperimenti genetici sui topi e analisi dei dati di imaging del cervello umano per capire meglio perché le mutazioni in un gene chiamato Gabrb3 sono collegate a un alto rischio di sviluppare il disturbo dello spettro autistico (ASD) e una condizione correlata chiamata sindrome di Angelman. Entrambe le condizioni mostrano comportamenti anormali e risposte insolite agli stimoli sensoriali, che sembrano derivare, almeno in parte, dalla formazione di connessioni atipiche tra i neuroni nel cervello.

“Le connessioni neuronali nel cervello e la sincronizzazione dello sviluppo delle reti neuronali sono perturbate negli individui con disturbi dello spettro autistico e ci sono geni specifici che sono implicati nella patogenesi dell’ASD”, ha detto la co-prima autrice Dr. Rachel Babij, ex studentessa presso il Weill Cornell/Rockefeller/Sloan Kettering Tri-Institutional MD-Ph.D. programma nel laboratorio di Natalia De Marco García, professore associato presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute presso Weill Cornell Medicine.

Il gene Gabrb3 codifica parte di una proteina del recettore critico che si trova nelle connessioni inibitorie nel cervello, che reprimono l’attività neuronale per mantenere l’ordine nel sistema nervoso, come gli agenti di polizia che dirigono il traffico. Durante lo sviluppo, Gabrb3 sembra anche aiutare a determinare come si formano le connessioni cerebrali.

Per capire come funziona Gabrb3, Babij e i suoi colleghi hanno monitorato la segnalazione cellulare all’interno del cervello di animali normali e di quelli privi del gene nelle prime fasi del loro sviluppo. Gli esperimenti preclinici, che Babij ha eseguito insieme al co-primo autore Camilo Ferrer, associato postdottorato nel laboratorio De Marco García, e altri, hanno rivelato che i topi privi di Gabrb3 non riescono a formare la normale rete di connessioni tra i neuroni in una specifica regione del cervello coinvolta in elaborazione sensoriale.

“Non è un problema pervasivo in cui ogni singolo neurone non riuscirà a contattare, o contatterà in modo inappropriato, i propri bersagli; ma in realtà è un sottoinsieme di cellule che sono più suscettibili a questo”, ha affermato De Marco García, che è l’autore senior dello studio.

In collaborazione con il laboratorio del dottor Theodore Schwartz a Weill Cornell, gli autori hanno dimostrato che il risultato netto della delezione di Gabrb3 è un aumento delle connessioni funzionali tra i due emisferi del cervello nei topi geneticamente modificati, rispetto a quelli con un gene Gabrb3 funzionale. I topi geneticamente modificati sono anche ipersensibili al tatto. “Fondamentalmente, quello che vediamo è che questi neuroni sono più sensibili agli stimoli sensoriali dopo la delezione di questo gene”, ha detto De Marco García.

Il team ha poi collaborato con il laboratorio del dottor Conor Liston a Weill Cornell per esaminare il ruolo del gene utilizzando i dati di neuroimaging di soggetti umani . I ricercatori hanno trovato una correlazione tra la distribuzione spaziale del gene GABRB3 umano e la connettività nervosa atipica in quelli con ASD. “Più bassa è l’espressione di GABRB3 in specifiche regioni del cervello , più è probabile che queste regioni contengano connessioni nervose atipiche”, ha affermato De Marco García.

Pur avvertendo che è impossibile tracciare parallelismi diretti tra i dati preclinici e umani, De Marco García suggerisce che entrambe le analisi puntano a un modello di disturbi neurologici in cui le alterazioni nei geni come GABRB3 potrebbero determinare cambiamenti specifici nei modelli di connessione neuronale, che possono portare a comportamenti anomali. Le interazioni tra geni diversi , ciascuno con effetti leggermente diversi, potrebbero produrre risultati sostanzialmente diversi.

Babij concorda. “Cosa fa sì che una persona sviluppi la schizofrenia mentre un’altra persona sviluppi l’ASD, quando entrambi hanno qualche elemento di disfunzione neuronale inibitoria? Penso che qualcosa sui sottotipi specifici di neuroni colpiti e le mutazioni che li colpiscono potrebbero giocare sul modo in cui le persone sviluppano queste diverse malattie”, ha affermato.