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Trovato un nuovo modo per invertire la soppressione immunitaria nei tumori

Immagini immunofluorescenti di polmoni trattati con radiazioni (a sinistra) o senza radiazioni (a destra). Le cellule club secernono più fattori anti-immunosoppressivi quando trattate con radiazioni, come si vede dall’aumento del marker secretorio CC10 (giallo). Credito: Dott. Mittal.

I tumori maligni possono migliorare la loro capacità di sopravvivere e diffondersi sopprimendo le cellule immunitarie antitumorali nelle loro vicinanze, ma uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine e del NewYork-Presbyterian ha scoperto un nuovo modo per contrastare questo effetto immunosoppressivo.

Nello studio, pubblicato il 20 settembre su Nature Cancer , i ricercatori hanno identificato una serie di fattori anti-immunosoppressivi che possono essere secreti da cellule chiamate cellule club che rivestono le vie aeree dei polmoni. Hanno mostrato in un modello murino di cancro ai polmoni che questi fattori delle cellule club inibiscono le cellule immunosoppressive altamente potenti chiamate cellule soppressori di derivazione mieloide (MDSC), che i tumori spesso reclutano per aiutarli a eludere le risposte immunitarie antitumorali.

L’inibizione delle MDSC ha portato ad un aumento del numero di cellule T antitumorali nel sito del tumore e ha notevolmente migliorato l’efficacia dell’immunoterapia PD1 approvata dalla FDA. 

“Questi fattori secreti dalle cellule club sono in grado di annullare le cellule immunosoppressori che altrimenti aiutano i tumori a sfuggire a un’efficace risposta antitumorale”, ha affermato il co-autore senior, il dott. Vivek Mittal, direttore della ricerca presso il Neuberger Berman Lung Cancer Center e il Ford-Isom. Professore di Ricerca di Chirurgia Cardiotoracica presso Weill Cornell Medicine. “Siamo entusiasti della possibilità di sviluppare questi fattori delle cellule club in un trattamento per il cancro “.

La ricerca fa parte di un ampio sforzo scientifico negli ultimi decenni per trovare modi per sfruttare il sistema immunitario contro i tumori. Questo sforzo ha prodotto trattamenti come gli “inibitori del checkpoint immunitario” (ICI) che annullano in parte gli effetti immunosoppressivi dei tumori. Negli ultimi anni, gli oncologi hanno anche osservato che le radiazioni ionizzanti, da tempo un trattamento standard per molti tumori, possono annullare ulteriormente questa soppressione immunitaria e quindi migliorare l’efficacia dei trattamenti ICI.

Nel nuovo studio, il Dr. Mittal e gli autori co-senior Dr. Nasser Altorki, capo della Divisione di Chirurgia Toracica presso Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, e il Dr. Dingcheng Gao, professore associato di cellule e biologia dello sviluppo presso la Weill Cornell Medicine, hanno collaborato per determinare in che modo le radiazioni hanno questo effetto di potenziamento immunitario.

Utilizzando un modello murino di carcinoma polmonare non a piccole cellule, la forma più comune di cancro ai polmoni, hanno prima stabilito che questo effetto raggiungeva il picco a una dose moderata di radiazioni e causava la quadruplicazione, al 40%, della proporzione di ICI- topi trattati che sono sopravvissuti senza tumore alla fine del periodo di osservazione di due mesi.

I ricercatori hanno poi scoperto che le radiazioni hanno questo effetto attivando e stimolando la proliferazione delle cellule club residenti nei polmoni, note per aiutare a proteggere e riparare i rivestimenti sensibili delle vie aeree, in parte riducendo l’infiammazione.

“È possibile che vediamo un picco di stimolazione di queste cellule a una particolare dose di radiazioni perché una dose più bassa non stressa abbastanza le cellule, mentre una dose più alta le uccide”, ha affermato il dott. Altorki, che è anche direttore del Neuberger Berman Lung Cancer Research Center, il David B. Skinner, professore di chirurgia toracica e leader del programma sperimentale di terapia del Sandra e Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine.

Le cellule club attivate secernono varie molecole e i ricercatori hanno scoperto che potrebbero sostituire la radiazione con un “cocktail club” di otto di queste molecole e ottenere essenzialmente lo stesso risultato di miglioramento dell’ICI.

Hanno anche determinato che questo effetto di ripristino immunitario delle molecole delle cellule club deriva dalla loro inibizione delle MDSC, che sono state a lungo viste come un ostacolo alla migliore efficacia delle immunoterapie contro il cancro.

Per confermare la rilevanza di questi risultati di laboratorio per i tumori umani, i ricercatori hanno esaminato il siero del sangue prelevato da pazienti con cancro del polmone in uno studio clinico di radioterapia più ICI, condotto di recente dal Dr. Altorki e dai colleghi della Weill Cornell Medicine. Hanno osservato che i livelli di una molecola chiave del cocktail club, CC10, erano significativamente elevati nella maggior parte (5 su 8) dei pazienti che sono migliorati dopo il trattamento, ma in nessuno (0 su 9) dei pazienti che non sono riusciti a migliorare, suggerendo che CC10 può aiutare i pazienti a migliorare.

I ricercatori stanno ora lavorando per determinare quali delle molecole nel cocktail del loro club sono più importanti per inibire le MDSC e migliorare i trattamenti contro il cancro. Hanno anche in programma di indagare se queste molecole di cellule club possono inibire le MDSC in altri contesti tumorali.

“Speriamo che queste molecole secrete siano in grado di migliorare i trattamenti non solo per i pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule , ma anche per i pazienti con altri tumori”, ha affermato il dott. Gao, che è anche membro del Meyer Cancer Center. “Queste molecole possono anche essere utili come biomarcatori che prevedono la risposta alla radioterapia combinata e all’immunoterapia”.

 

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