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Come muta SARS-CoV-2 per sfuggire al legame dell’anticorpo

Più anticorpi (verde e rosso) legano la proteina spike SARS-CoV-2 all’interno delle cellule (blu) quando non ci sono delezioni (SINISTRA). Le delezioni della proteina Spike interrompono il legame dell’anticorpo neutralizzante (assenza di verde) ma altri anticorpi (rosso) si attaccano ancora molto bene (DESTRA). La cancellazione ricorrente genera varianti che sfuggono alla neutralizzazione. Credito: Kevin McCarthy e Paul Duprex

In un modello di evoluzione ricorrente, SARS-CoV-2 elude le risposte immunitarie eliminando selettivamente piccoli frammenti della sua sequenza genetica, secondo una nuova ricerca dell’Università di Pittsburgh School of Medicine.

Poiché queste delezioni avvengono in una parte della sequenza che codifica per la forma della proteina spike, l’anticorpo precedentemente neutralizzante non può afferrare il virus , riferiscono i ricercatori oggi su Science . E poiché il “correttore di bozze” molecolare che di solito rileva gli errori durante la replicazione di SARS-CoV-2 è “cieco” nel correggere le delezioni, queste si cementano nel materiale genetico della variante.

“Non puoi aggiustare ciò che non c’è”, ha detto l’autore senior dello studio Paul Duprex, Ph.D., direttore del Center for Vaccine Research presso l’Università di Pittsburgh. “Una volta che è andato, è andato e se è andato in una parte importante del virus che l’anticorpo ‘vede’, allora è andato per sempre”.

Da quando il documento è stato presentato per la prima volta come prestampa a novembre, i ricercatori hanno osservato questo modello svilupparsi, poiché diverse varianti si diffondevano con preoccupazione e rapidamente in tutto il mondo. Le varianti identificate per la prima volta nel Regno Unito e in Sud Africa hanno queste delezioni di sequenza.

Il gruppo di Duprex si è imbattuto per la prima volta in queste delezioni resistenti alla neutralizzazione in un campione di un paziente immuno compromesso che è stato infettato da SARS-CoV-2 per 74 giorni prima di morire a causa del COVID-19. È molto tempo che il virus e il sistema immunitario giocano al “gatto e topo” e il virus ha ampie opportunità di iniziare la danza coevolutiva che si traduce in queste preoccupanti mutazioni nel genoma virale che si stanno verificando in tutto il mondo.

Quindi, Duprex si è avvalso dell’aiuto dell’autore principale Kevin McCarthy, Ph.D., assistente professore di biologia molecolare e genetica molecolare presso Pitt e un esperto di virus influenzale, un maestro dell’evasione immunitaria, per vedere se le delezioni presenti nelle sequenze virali di questo paziente potrebbero essere parte di una tendenza più ampia.

McCarthy e colleghi hanno esaminato attentamente il database delle sequenze SARS-CoV-2 raccolte in tutto il mondo da quando il virus si è diffuso per la prima volta negli esseri umani.

Le delezioni nella sequenza proteica del picco SARS-CoV-2 (barra ciano orizzontale) influenzano la forma di diverse parti della proteina (ciano). Il grafico a barre a sinistra mostra la frequenza relativa delle delezioni ricorrenti nella parte di colore corrispondente della proteina spike. Le delezioni tendono a verificarsi al di fuori della regione che si lega alle cellule all’inizio dell’infezione. Credito: Kevin McCarthy e Paul Duprex

Quando il progetto è iniziato, nell’estate del 2020, si pensava che SARS-CoV-2 fosse relativamente stabile, ma più McCarthy ha esaminato il database, più cancellazioni ha visto ed è emerso uno schema. Le delezioni continuavano a verificarsi negli stessi punti della sequenza, punti in cui il virus può tollerare un cambiamento di forma senza perdere la sua capacità di invadere le cellule e fare copie di se stesso.

“L’evoluzione si stava ripetendo”, ha detto McCarthy, che ha recentemente avviato un laboratorio di virologia strutturale presso il Pitt’s Center for Vaccine Research. “Osservando questo modello, potremmo prevedere. Se fosse successo un paio di volte, probabilmente sarebbe successo di nuovo.”

Tra le sequenze identificate da McCarthy come aventi queste delezioni c’era la cosiddetta “variante del Regno Unito”, o per usare il suo nome proprio, B.1.1.7. A questo punto, era ottobre 2020 e B.1.1.7 non era ancora decollato. In effetti, non aveva nemmeno un nome, ma era presente nei set di dati. La tensione stava ancora emergendo e nessuno sapeva allora il significato che avrebbe avuto. Ma l’analisi di McCarthy l’ha colta in anticipo cercando modelli nella sequenza genetica.

In modo rassicurante, il ceppo identificato in questo paziente di Pittsburgh è ancora suscettibile di neutralizzazione da parte dello sciame di anticorpi presenti nel plasma convalescente dimostrando che la fuga mutazionale non è tutto o niente. Ed è importante rendersene conto quando si tratta di progettare strumenti per combattere il virus.

“Inseguire il virus in molti modi diversi è il modo in cui sconfiggiamo il mutaforma”, ha detto Duprex. “Combinazioni di diversi anticorpi, combinazioni di nanobodies con anticorpi, diversi tipi di vaccini. Se c’è una crisi, vorremo avere quei backup”.

Sebbene questo documento mostri come è probabile che SARS-CoV-2 sfugga ai vaccini e alle terapie esistenti è impossibile sapere esattamente a questo punto quando ciò potrebbe accadere. I vaccini COVID-19 oggi sul mercato continueranno a offrire un elevato livello di protezione per altri sei mesi? Un anno? Cinque anni?

“Fino a che punto queste eliminazioni erodono la protezione è ancora da determinare”, ha detto McCarthy. “Ad un certo punto, dovremo iniziare a riformulare i vaccini, o almeno prendere in considerazione l’idea.”

 

 

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