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I ricercatori fanno luce sul percorso di segnalazione responsabile dei tumori della testa e del collo

Modelli di inferenza causale delle interazioni tra percorsi/stati cellulari nei dati scRNAseq del cancro della testa e del collo. A. I grafici di inferenza causale indicavano relazioni causali dedotte di percorsi e stati cellulari. I grafici di destra e di sinistra rappresentano modelli causali separati che includono insiemi di geni β-catenina/CBP separati, derivati ​​rispettivamente dai trattamenti E7386 o ICG001. Le mappe di stima della correlazione parziale sono mostrate sotto ogni grafico. La scala dei colori per i vertici nell’inferenza causale è in concordanza con le stime di correlazione parziale. La serie completa di risultati per la correlazione parziale e l’analisi dell’inferenza causale è mostrata nella Tabella supplementare S3. B. Modello causale proposto dell’attivazione di mTORC1 da parte di β-catenina / CBP a monte dell’induzione p-EMT. La linea tratteggiata indica che l’attivazione mTORC1 di β-catenina/CBP può essere diretta e/o mediata da Myc.Ricerca traslazionale (2023). DOI: 10.1016/j.trsl.2023.05.007

Nonostante i progressi nella definizione delle caratteristiche genomiche dei tumori della testa e del collo, questi tumori maligni continuano a classificarsi tra i tumori più mortali con poche terapie mirate disponibili. Una sfida importante nella progettazione di trattamenti efficaci è l’eterogeneità intratumorale, la presenza di più sottopopolazioni di cellule con alterazioni genomiche e molecolari distinte, con alcune cellule intrinsecamente più resistenti a determinati trattamenti.

Un nuovo studio condotto da ricercatori della Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine ha applicato approcci avanzati di bioinformatica e apprendimento automatico all’analisi di grandi set di dati multi-omici sul cancro della testa e del collo e ha trovato l’attivazione di mTORC1 da parte di b-catenina/CBP come driver a monte di il fenotipo di transizione epiteliale-mesenchimale parziale (p-EMT) associato a malignità.

L’EMT è un processo biologico che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo embrionale , nella riparazione dei tessuti e in vari processi patologici, incluso il cancro. Nel cancro, EMT si riferisce alla conversione delle cellule epiteliali, che si trovano tipicamente negli strati esterni degli organi e hanno una forte adesione cellula-cellula, in cellule mesenchimali , che sono più migratorie e invasive.

“Questo è di particolare interesse perché sia ​​mTORC1 che b-catenina sono importanti segni distintivi del cancro e p-EMT è un processo cellulare che è un predittore precoce di metastasi linfonodali, in cui le cellule epiteliali manifestano le caratteristiche delle cellule mesenchimali ma non subiscono completamente la transizione completa ”, ha spiegato l’autore corrispondente Stefano Monti, Ph.D., professore associato di medicina presso la Facoltà di Medicina.

Secondo i ricercatori, lo studio mirava a caratterizzare meglio l’eterogeneità del tumore orale, comprese le sottopopolazioni di cellule aggressive che hanno maggiori probabilità di guidare i primi passi nella progressione e nell’invasività del cancro, con l’obiettivo finale di identificare le vulnerabilità candidate che potrebbero essere mirate terapeuticamente. “Comprendere e affrontare le diverse caratteristiche all’interno dei tumori può aiutare a ottimizzare le strategie terapeutiche, migliorare i risultati del trattamento e, in ultima analisi, migliorare i tassi di sopravvivenza dei pazienti”, ha affermato Monti.

Questo studio collaborativo multidisciplinare ha applicato nuovi metodi computazionali all’analisi di dati a singola cellula da lesioni tumorali orali primarie. I risultati sono stati prima convalidati in set di dati multi-omici indipendenti, tra cui The Cancer Genome Atlas (TCGA) e Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), quindi ulteriormente convalidati attraverso perturbazioni molecolari e farmacologiche funzionali utilizzando esperimenti basati su linee cellulari, nonché attraverso studi farmacologici esperimenti di perturbazione in modelli sperimentali.

I risultati dello studio sono di particolare importanza, data la crescente evidenza che indica un ruolo cruciale delle cellule con un fenotipo p-EMT nella progressione del tumore verso la malattia avanzata e forniscono nuove informazioni su ulteriori bersagli terapeutici per questa neoplasia. In particolare, i risultati dello studio indicano il potenziale dell’inibizione della β-catenina/CBP come trattamento promettente per il cancro della testa e del collo che colpisce distintamente le cellule più aggressive con elevata attività della β-catenina/CBP.

Mentre i risultati di questo studio si concentrano sul cancro della testa e del collo della cavità orale, i ricercatori ritengono che siano probabilmente rilevanti per altri tipi di cancro , in particolare quelli che derivano dai tessuti della mucosa che rivestono il tratto respiratorio, gastrointestinale e genitale.

Questi risultati appaiono online sulla rivista Translational Research.

More information: Eric R. Reed et al, β-catenin/CBP activation of mTORC1 signaling promotes partial epithelial-mesenchymal states in head and neck cancer, Translational Research (2023). DOI: 10.1016/j.trsl.2023.05.007

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