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Studio identifica un potenziale nuovo approccio per il trattamento del lupus

www.mc.vanderbilt.edu

Jeffrey Rathmell, PhD, (a sinistra) e Kelsey Voss, PhD, hanno guidato un team multidisciplinare che ha identificato il metabolismo del ferro nelle cellule T come potenziale bersaglio per il trattamento del lupus. Credito: Vanderbilt University Medical Center

Mirare al metabolismo del ferro nelle cellule del sistema immunitario può offrire un nuovo approccio per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES), la forma più comune della malattia autoimmune cronica lupus.

Un team multidisciplinare di ricercatori del Vanderbilt University Medical Center ha scoperto che il blocco di un recettore per l’assorbimento del riduce la patologia della malattia e promuove l’attività delle cellule T regolatrici antinfiammatorie in un modello murino di LES. I risultati sono stati pubblicati il ​​13 gennaio sulla rivista Science Immunology .

Il lupus, compreso il LES, si verifica quando il sistema immunitario attacca i tessuti sani di una persona, causando dolore, infiammazione e danni ai tessuti. Il lupus colpisce più comunemente la pelle, le articolazioni, il cervello, i polmoni, i reni e i vasi sanguigni. Circa 1,5 milioni di americani e 5 milioni di persone in tutto il mondo hanno una forma di lupus, secondo la Lupus Foundation of America.

I trattamenti per il lupus mirano a controllare i sintomi, ridurre l’ attacco del sistema immunitario dei tessuti e proteggere gli organi dai danni. Solo un agente biologico mirato è stato approvato per il trattamento del LES, belimumab nel 2011.

“È stata una vera sfida trovare nuove terapie per il lupus”, ha affermato Jeffrey Rathmell, Ph.D., professore di Patologia, Microbiologia e Immunologia e Cornelius Vanderbilt Chair in Immunobiology. “La popolazione di pazienti e la malattia sono eterogenee, il che rende difficile progettare e condurre studi clinici”.

Il gruppo di Rathmell ha avuto un interesse di lunga data per il lupus come parte di uno sforzo più ampio per comprendere i meccanismi dell’autoimmunità.

Quando il collega postdottorato Kelsey Voss, Ph.D., ha iniziato a studiare il metabolismo delle cellule T nel lupus, ha notato che il ferro sembrava essere un “denominatore comune in molti dei problemi nelle cellule T”, ha detto. È stata anche incuriosita dalla scoperta che le cellule T dei pazienti con lupus hanno alti livelli di ferro, anche se i pazienti sono spesso anemici.

“Non era chiaro perché le cellule T fossero ricche di ferro, o cosa significasse”, ha detto Voss, primo autore dell’articolo su Science Immunology .

Per esplorare il metabolismo del ferro delle cellule T nel lupus, Voss e Rathmell hanno attinto all’esperienza di altri ricercatori del VUMC:

  • Eric Skaar, Ph.D., e il suo team sono esperti nello studio del ferro e di altri metalli;
  • Amy Major, Ph.D., e il suo gruppo hanno fornito un modello murino di SLE; e
  • Michelle Ormseth, MD, MSCI, e il suo team hanno reclutato pazienti con LES per fornire campioni di sangue.

Innanzitutto, Voss ha utilizzato uno schermo di modifica del genoma CRISPR per valutare i geni che gestiscono il ferro nelle cellule T. Ha identificato il recettore della transferrina, che importa il ferro nelle cellule, come critico per le cellule T infiammatorie e inibitorio per le cellule T regolatorie antinfiammatorie.

I ricercatori hanno scoperto che il recettore della transferrina era maggiormente espresso sui linfociti T di topi predisposti al LES e sui linfociti T di pazienti affetti da LES, che causavano un accumulo eccessivo di ferro da parte delle cellule.

“Vediamo molte complicazioni derivanti da ciò: i mitocondri non funzionano correttamente e altri percorsi di segnalazione sono alterati”, ha detto Voss.

Un anticorpo che blocca il recettore della transferrina riduce i livelli intracellulari di ferro, inibisce l’attività delle cellule T infiammatorie e aumenta l’attività delle cellule T regolatorie. Il trattamento di topi predisposti al LES con l’anticorpo ha ridotto la patologia renale ed epatica e ha aumentato la produzione del fattore antinfiammatorio, IL-10.

“È stato davvero sorprendente ed emozionante scoprire diversi effetti del recettore della transferrina in diversi tipi di cellule T”, ha detto Voss. “Se stai cercando di colpire una malattia autoimmune influenzando la funzione delle cellule T, vuoi inibire le cellule T infiammatorie ma non danneggiare le cellule T regolatorie. Questo è esattamente ciò che ha fatto il targeting del recettore della transferrina”.

Nelle cellule T di pazienti con lupus, l’espressione del recettore della transferrina era correlata alla gravità della malattia e il blocco del recettore in vitro ha aumentato la produzione di IL-10.

I ricercatori sono interessati allo sviluppo di anticorpi del recettore della transferrina che si leghino specificamente alle cellule T, per evitare potenziali effetti fuori bersaglio (il recettore della transferrina media l’assorbimento del ferro in molti tipi di cellule). Sono anche interessati a studiare i dettagli della loro scoperta inaspettata che il blocco del recettore della transferrina migliora l’attività delle cellule T regolatrici.

More information: Kelsey Voss et al, Elevated transferrin receptor impairs T cell metabolism and function in systemic lupus erythematosus, Science Immunology (2023). DOI: 10.1126/sciimmunol.abq0178. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abq0178

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