È dimostrato che un farmaco esistente inibisce il virus SARS-CoV-2

È dimostrato che un farmaco esistente inibisce il virus SARS-CoV-2-2

Simulazione Creativa Particelle SARS-CoV-2 (non in scala). Credito: Istituto nazionale di allergie e malattie infettive, NIH

Un nuovo studio dell’Università di Chicago ha scoperto che il farmaco masitinib può essere efficace nel trattamento del COVID-19.

Il farmaco , che è stato sottoposto a diversi studi clinici per le condizioni umane ma non ha ancora ricevuto l’approvazione per il trattamento degli esseri umani, ha inibito la replicazione di SARS-CoV-2 nelle colture cellulari umane e in un modello murino, portando a cariche virali molto più basse.

I ricercatori della Pritzker School of Molecular Engineering (PME) di UChicago, lavorando con i collaboratori dell’Argonne National Laboratory e in tutto il mondo, hanno anche scoperto che il farmaco potrebbe essere efficace contro molti tipi di coronavirus e picornavirus. A causa del modo in cui inibisce la replicazione, è stato anche dimostrato che rimane efficace di fronte alle varianti di COVID-19.

“Gli inibitori della principale proteasi di SARS-CoV-2, come masitinib, potrebbero essere un nuovo potenziale modo per trattare i pazienti COVID, specialmente nelle prime fasi della malattia”, ha affermato il prof. Savas Tay, che ha guidato la ricerca. “Il COVID-19 sarà probabilmente con noi per molti anni e continueranno a sorgere nuovi coronavirus. Trovare farmaci esistenti con proprietà antivirali può essere una parte essenziale del trattamento di queste malattie”.

I risultati sono stati pubblicati il ​​20 luglio su Science .

Una corsa per trovare cure per il COVID-19

Quando sono iniziati i blocchi per COVID-19 nel marzo 2020, Tay e Nir Drayman, un borsista post-dottorato specializzato in virologia, hanno iniziato a pensare a come potevano aiutare. Per cercare un trattamento migliore per la malattia, hanno iniziato esaminando una libreria di 1.900 farmaci clinicamente sicuri contro l’OC43, un coronavirus che causa il comune raffreddore e può essere studiato in normali condizioni di biosicurezza. Hanno usato colture cellulari per determinare l’effetto dei farmaci sull’infezione.

Hanno quindi consegnato i primi 30 farmaci candidati al professore di microbiologia Glenn Randall, che li ha testati in colture cellulari contro il virus SARS-CoV-2 presso l’Howard Taylor Ricketts Laboratory, una struttura BSL-3 presso l’Argonne National Laboratory. Le misurazioni nel laboratorio ad alto contenimento hanno rivelato quasi 20 farmaci che inibiscono la SARS-CoV-2.

Hanno anche inviato i farmaci candidati ad altri collaboratori per testare la proteasi 3CL, l’enzima all’interno dei coronavirus che consente loro di replicarsi all’interno di una cellula. Hanno scoperto che tra i farmaci candidati, masitinib ha completamente inibito l’enzima virale 3CL all’interno della cellula, un fatto che è stato confermato dalla cristallografia a raggi X dal gruppo del Prof. Andrzej Jaochimaik ad Argonne. Il farmaco si lega specificamente al sito attivo della proteasi 3CL e inibisce l’ulteriore replicazione virale.

“Questo ci ha dato una forte indicazione di come funziona questo farmaco, e siamo diventati fiduciosi che ha una possibilità di funzionare negli esseri umani”, ha detto Drayman.

Sebbene masitinib sia attualmente approvato solo per il trattamento dei tumori dei mastociti nei cani, è stato sottoposto a studi clinici sull’uomo per diverse malattie, tra cui melanoma, morbo di Alzheimer, sclerosi multipla e asma. È stato dimostrato che è sicuro negli esseri umani, ma causa effetti collaterali, inclusi disturbi gastrointestinali ed edema, e potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di malattie cardiache del paziente.

Farmaco efficace contro varianti, altri virus

Successivamente, i ricercatori hanno lavorato con colleghi dell’Università di Louisville per testare il farmaco in un modello murino. Hanno scoperto che riduceva la carica virale SARS-CoV-2 di oltre il 99% e riduceva i livelli di citochine infiammatorie nei topi.

Parallelamente, i ricercatori hanno anche iniziato a testare il farmaco in colture cellulari contro altri virus e hanno scoperto che era efficace anche contro i picornavirus, tra cui l’epatite A, la poliomielite e i rinovirus che causano il comune raffreddore.

Lo hanno anche testato in colture cellulari contro tre varianti di SARS-CoV-2, Alpha, Beta e Gamma, e hanno scoperto che funzionava altrettanto bene contro di loro, poiché si lega alla proteasi e non alla superficie del virus.

Ora, il team sta lavorando con l’azienda farmaceutica che ha sviluppato il farmaco (AB Science) per modificare il farmaco e renderlo un antivirale ancora più efficace. Nel frattempo, lo stesso masitinib potrebbe essere portato in studi clinici sull’uomo in futuro per testarlo come trattamento COVID-19.

“Masitinib ha il potenziale per essere un antivirale efficace ora, specialmente quando qualcuno viene infettato per la prima volta e le proprietà antivirali del farmaco avranno l’effetto maggiore”, ha detto Drayman. “Questo non è il primo nuovo focolaio di coronavirus e non sarà l’ultimo. Oltre ai vaccini, abbiamo bisogno di nuovi trattamenti disponibili per aiutare coloro che sono stati infettati”.

 

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Uno studio identifica possibili farmaci COVID-19, inclusi molti approvati dalla FDA

Uno studio identifica possibili farmaci COVID-19, inclusi molti approvati dalla FDA

Micrografia elettronica a trasmissione di particelle di virus SARS-CoV-2, isolate da un paziente. Immagine acquisita e migliorata dal colore presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, nel Maryland. Credito: NIAID

Un team guidato da scienziati della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha identificato nove potenziali nuovi trattamenti COVID-19, di cui tre già approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di altre malattie.

Il team, i cui risultati sono stati pubblicati su Cell Reports , ha esaminato migliaia di farmaci esistenti e molecole simili a farmaci per la loro capacità di inibire la replicazione del coronavirus che causa COVID-19, SARS-CoV-2. Contrariamente a molti studi precedenti, gli schermi hanno testato le molecole per l’attività anti-coronavirale in una varietà di tipi di cellule, comprese le cellule di rivestimento delle vie aeree umane che sono simili a quelle principalmente colpite da COVID-19.

Dei nove farmaci trovati per ridurre la replicazione della SARS-CoV-2 nelle cellule respiratorie, tre hanno già l’approvazione della FDA: il farmaco per il rigetto del trapianto ciclosporina, il farmaco antitumorale dacomitinib e l’antibiotico salinomicina. Questi potrebbero essere rapidamente testati su volontari umani e pazienti COVID-19.

Gli esperimenti hanno anche fatto luce sui processi chiave utilizzati dal coronavirus per infettare cellule diverse e hanno scoperto che il farmaco antivirale remdesivir, che ha un’autorizzazione per l’uso di emergenza della FDA per il trattamento di COVID-19, sembra funzionare contro il virus nei test di coltura cellulare sulle vie respiratorie. cellule, mentre l’idrossiclorochina no.

“Le nostre scoperte qui suggeriscono nuove strade per interventi terapeutici contro COVID-19, e sottolineano anche l’importanza di testare farmaci candidati nelle cellule respiratorie”, ha detto l’autore co-senior Sara Cherry, Ph.D., professore di Patologia e Medicina di Laboratorio e direttore scientifico dell’High-Throughput Screening (HTS) Core presso Penn Medicine.

I collaboratori dello studio includevano autori co-senior David Schultz, Ph.D., direttore tecnico dell’HTS Core, e Holly Ramage, Ph.D., assistente professore di microbiologia e immunologia presso la Thomas Jefferson University.

Sebbene siano stati compiuti grandi progressi nello sviluppo di vaccini e trattamenti per il coronavirus SARS-CoV-2, c’è ancora molto spazio per miglioramenti. Negli Stati Uniti, gli unici trattamenti antivirali COVID-19 che hanno ricevuto l’autorizzazione per l’uso di emergenza della FDA – remdesivir e diverse preparazioni di anticorpi anti-SARS-CoV-2 – sono costosi e tutt’altro che efficaci al 100%.

Per il loro progetto di screening, Cherry e colleghi hanno assemblato una libreria di 3.059 composti, inclusi circa 1.000 farmaci approvati dalla FDA e più di 2.000 molecole simili a farmaci che hanno mostrato attività contro target biologici definiti. Hanno quindi testato tutti questi per la loro capacità di inibire in modo significativo la replicazione di SARS-CoV-2 nelle cellule infette, senza causare molta tossicità.

Inizialmente, hanno eseguito schermi antivirali utilizzando tipi di cellule che potevano crescere facilmente in laboratorio e infettare con SARS-CoV-2, ovvero cellule renali di scimmia verde africana, e una linea cellulare derivata da cellule epatiche umane. Con questi screening, hanno identificato e convalidato diversi composti che hanno funzionato nelle cellule renali di scimmia e 23 che hanno funzionato nelle cellule epatiche umane. L’idrossiclorochina, che è usata come farmaco contro la malaria, e il remdesivir, sono risultati efficaci in entrambi i tipi di cellule.

Poiché SARS-CoV-2 è principalmente un virus respiratorio e si ritiene che inizi le infezioni attraverso le cellule che rivestono le vie aeree, i ricercatori hanno cercato un tipo di cellula respiratoria che potevano infettare sperimentalmente con il virus. Alla fine hanno identificato una linea cellulare adatta, Calu-3, che è derivata da cellule di rivestimento delle vie aeree umane. Hanno usato queste cellule di derivazione respiratoria per testare i composti antivirali identificati attraverso lo screening delle cellule epatiche umane e hanno scoperto che solo nove avevano attività nelle nuove cellule. I nove non includevano l’idrossiclorochina. (Remdesivir ha funzionato nelle celle Calu-3 ma non è stato incluso nell’elenco perché è già in uso contro COVID-19.)

Identificando diversi set di farmaci che funzionano in diversi , i ricercatori hanno anche fatto luce sui meccanismi che SARS-CoV-2 utilizza per ottenere l’accesso alle cellule. I risultati suggeriscono che nelle cellule del rene e del fegato, il virus utilizza un meccanismo che può essere interrotto, ad esempio, dall’idrossiclorochina; tuttavia il virus sembra utilizzare un meccanismo diverso nelle cellule respiratorie, spiegando così la mancanza di successo dell’idrossiclorochina in quelle cellule e negli studi clinici COVID-19.

I nove antivirali attivi nelle cellule respiratorie includevano la salinomicina, un antibiotico veterinario che viene anche studiato come farmaco antitumorale; l’inibitore dell’enzima chinasi dacomitinib, un farmaco antitumorale; bemcentinib, un altro inibitore della chinasi attualmente in fase di test contro i tumori; il farmaco antistaminico ebastina; e ciclosporina, un farmaco immunosoppressore comunemente usato per prevenire il rigetto immunitario degli organi trapiantati.

Lo studio evidenzia che la ciclosporina è particolarmente promettente, poiché sembra funzionare contro SARS-CoV-2 nelle cellule respiratorie e non respiratorie e attraverso due meccanismi distinti: inibire gli enzimi cellulari chiamati ciclofiline, che il dirotta per sostenersi e sopprimere il infiammazione potenzialmente letale di COVID-19 grave.

“Ci possono essere importanti vantaggi nell’uso della ciclosporina nei pazienti COVID-19 ospedalizzati, e gli in corso alla Penn e altrove stanno testando questa ipotesi”, ha detto Cherry.

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