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Uno studio identifica possibili farmaci COVID-19, inclusi molti approvati dalla FDA

Micrografia elettronica a trasmissione di particelle di virus SARS-CoV-2, isolate da un paziente. Immagine acquisita e migliorata dal colore presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, nel Maryland. Credito: NIAID

Un team guidato da scienziati della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha identificato nove potenziali nuovi trattamenti COVID-19, di cui tre già approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di altre malattie.

Il team, i cui risultati sono stati pubblicati su Cell Reports , ha esaminato migliaia di farmaci esistenti e molecole simili a farmaci per la loro capacità di inibire la replicazione del coronavirus che causa COVID-19, SARS-CoV-2. Contrariamente a molti studi precedenti, gli schermi hanno testato le molecole per l’attività anti-coronavirale in una varietà di tipi di cellule, comprese le cellule di rivestimento delle vie aeree umane che sono simili a quelle principalmente colpite da COVID-19.

Dei nove farmaci trovati per ridurre la replicazione della SARS-CoV-2 nelle cellule respiratorie, tre hanno già l’approvazione della FDA: il farmaco per il rigetto del trapianto ciclosporina, il farmaco antitumorale dacomitinib e l’antibiotico salinomicina. Questi potrebbero essere rapidamente testati su volontari umani e pazienti COVID-19.

Gli esperimenti hanno anche fatto luce sui processi chiave utilizzati dal coronavirus per infettare cellule diverse e hanno scoperto che il farmaco antivirale remdesivir, che ha un’autorizzazione per l’uso di emergenza della FDA per il trattamento di COVID-19, sembra funzionare contro il virus nei test di coltura cellulare sulle vie respiratorie. cellule, mentre l’idrossiclorochina no.

“Le nostre scoperte qui suggeriscono nuove strade per interventi terapeutici contro COVID-19, e sottolineano anche l’importanza di testare farmaci candidati nelle cellule respiratorie”, ha detto l’autore co-senior Sara Cherry, Ph.D., professore di Patologia e Medicina di Laboratorio e direttore scientifico dell’High-Throughput Screening (HTS) Core presso Penn Medicine.

I collaboratori dello studio includevano autori co-senior David Schultz, Ph.D., direttore tecnico dell’HTS Core, e Holly Ramage, Ph.D., assistente professore di microbiologia e immunologia presso la Thomas Jefferson University.

Sebbene siano stati compiuti grandi progressi nello sviluppo di vaccini e trattamenti per il coronavirus SARS-CoV-2, c’è ancora molto spazio per miglioramenti. Negli Stati Uniti, gli unici trattamenti antivirali COVID-19 che hanno ricevuto l’autorizzazione per l’uso di emergenza della FDA – remdesivir e diverse preparazioni di anticorpi anti-SARS-CoV-2 – sono costosi e tutt’altro che efficaci al 100%.

Per il loro progetto di screening, Cherry e colleghi hanno assemblato una libreria di 3.059 composti, inclusi circa 1.000 farmaci approvati dalla FDA e più di 2.000 molecole simili a farmaci che hanno mostrato attività contro target biologici definiti. Hanno quindi testato tutti questi per la loro capacità di inibire in modo significativo la replicazione di SARS-CoV-2 nelle cellule infette, senza causare molta tossicità.

Inizialmente, hanno eseguito schermi antivirali utilizzando tipi di cellule che potevano crescere facilmente in laboratorio e infettare con SARS-CoV-2, ovvero cellule renali di scimmia verde africana, e una linea cellulare derivata da cellule epatiche umane. Con questi screening, hanno identificato e convalidato diversi composti che hanno funzionato nelle cellule renali di scimmia e 23 che hanno funzionato nelle cellule epatiche umane. L’idrossiclorochina, che è usata come farmaco contro la malaria, e il remdesivir, sono risultati efficaci in entrambi i tipi di cellule.

Poiché SARS-CoV-2 è principalmente un virus respiratorio e si ritiene che inizi le infezioni attraverso le cellule che rivestono le vie aeree, i ricercatori hanno cercato un tipo di cellula respiratoria che potevano infettare sperimentalmente con il virus. Alla fine hanno identificato una linea cellulare adatta, Calu-3, che è derivata da cellule di rivestimento delle vie aeree umane. Hanno usato queste cellule di derivazione respiratoria per testare i composti antivirali identificati attraverso lo screening delle cellule epatiche umane e hanno scoperto che solo nove avevano attività nelle nuove cellule. I nove non includevano l’idrossiclorochina. (Remdesivir ha funzionato nelle celle Calu-3 ma non è stato incluso nell’elenco perché è già in uso contro COVID-19.)

Identificando diversi set di farmaci che funzionano in diversi , i ricercatori hanno anche fatto luce sui meccanismi che SARS-CoV-2 utilizza per ottenere l’accesso alle cellule. I risultati suggeriscono che nelle cellule del rene e del fegato, il virus utilizza un meccanismo che può essere interrotto, ad esempio, dall’idrossiclorochina; tuttavia il virus sembra utilizzare un meccanismo diverso nelle cellule respiratorie, spiegando così la mancanza di successo dell’idrossiclorochina in quelle cellule e negli studi clinici COVID-19.

I nove antivirali attivi nelle cellule respiratorie includevano la salinomicina, un antibiotico veterinario che viene anche studiato come farmaco antitumorale; l’inibitore dell’enzima chinasi dacomitinib, un farmaco antitumorale; bemcentinib, un altro inibitore della chinasi attualmente in fase di test contro i tumori; il farmaco antistaminico ebastina; e ciclosporina, un farmaco immunosoppressore comunemente usato per prevenire il rigetto immunitario degli organi trapiantati.

Lo studio evidenzia che la ciclosporina è particolarmente promettente, poiché sembra funzionare contro SARS-CoV-2 nelle cellule respiratorie e non respiratorie e attraverso due meccanismi distinti: inibire gli enzimi cellulari chiamati ciclofiline, che il dirotta per sostenersi e sopprimere il infiammazione potenzialmente letale di COVID-19 grave.

“Ci possono essere importanti vantaggi nell’uso della ciclosporina nei pazienti COVID-19 ospedalizzati, e gli in corso alla Penn e altrove stanno testando questa ipotesi”, ha detto Cherry.

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