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Una scoperta potrebbe spiegare perché le donne hanno maggiori probabilità di contrarre l’Alzheimer

Nelle donne in postmenopausa, la deplezione di estrogeni provoca un aumento eccessivo di ossido nitrico (NO) nel cervello e quindi genera il fattore del complemento S-nitrosilato C3 (SNO-C3). SNO-C3 attiva le cellule microgliali attivate, le cellule immunitarie innate nel cervello, per fagocitare (o "mangiare") le sinapsi neuronali, le connessioni che mediano la segnalazione tra le cellule nervose nel cervello. Questo aberrante processo di biologia chimica provoca la perdita di sinapsi, portando al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer.

Nelle donne in postmenopausa, la deplezione di estrogeni provoca un aumento eccessivo di ossido nitrico (NO) nel cervello e quindi genera il fattore del complemento S-nitrosilato C3 (SNO-C3). SNO-C3 attiva le cellule microgliali attivate, le cellule immunitarie innate nel cervello, per fagocitare (o “mangiare”) le sinapsi neuronali, le connessioni che mediano la segnalazione tra le cellule nervose nel cervello. Questo aberrante processo di biologia chimica provoca la perdita di sinapsi, portando al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer. Credito: Chang-ki Oh e Stuart Lipton, Scripps Research

 

Gli scienziati dello Scripps Research e del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno trovato un indizio sulla causa molecolare dell’Alzheimer, un indizio che potrebbe anche spiegare perché le donne sono maggiormente a rischio di contrarre la malattia.

Nello studio, riportato il 14 dicembre 2022 su Science Advances , i ricercatori hanno scoperto che una forma particolarmente dannosa e chimicamente modificata di una proteina immunitaria infiammatoria chiamata complemento C3 era presente a livelli molto più alti nel cervello delle donne che erano morte con il malattia, rispetto agli uomini che erano morti con la malattia. Hanno anche dimostrato che gli estrogeni, la cui produzione diminuisce durante la menopausa, normalmente proteggono dalla creazione di questa forma di complemento C3.

“Le nostre nuove scoperte suggeriscono che la modificazione chimica di un componente del sistema del complemento aiuta a guidare l’Alzheimer e può spiegare, almeno in parte, perché la malattia colpisce prevalentemente le donne”, afferma l’autore senior dello studio Stuart Lipton, MD, Ph.D., professore e Step Family Foundation Endowed Chair presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research e neurologo clinico a La Jolla, California.

Lo studio è stato una collaborazione con un team guidato da Steven Tannenbaum, Ph.D., Professore Post Tenure Underwood-Prescott di Ingegneria Biologica, Chimica e Tossicologia al MIT.

L’Alzheimer, la forma più comune di demenza che si verifica con l’invecchiamento, attualmente affligge circa sei milioni di persone solo negli Stati Uniti. È sempre fatale, di solito entro un decennio dall’esordio, e non esiste un trattamento approvato che possa arrestare il processo della malattia, figuriamoci invertirlo. Le carenze dei trattamenti riflettono il fatto che gli scienziati non hanno mai compreso appieno come si sviluppa l’Alzheimer. Gli scienziati inoltre non sanno completamente perché le donne rappresentano quasi i due terzi dei casi.

Il laboratorio di Lipton studia gli eventi biochimici e molecolari che possono essere alla base delle malattie neurodegenerative , compresa la reazione chimica che forma un tipo modificato di complemento C3, un processo chiamato proteina S-nitrosilazione. Lipton e i suoi colleghi avevano precedentemente scoperto questa reazione chimica, che si verifica quando una molecola correlata all’ossido nitrico (NO) si lega strettamente a un atomo di zolfo (S) su un particolare blocco di amminoacidi delle proteine ​​per formare una “proteina SNO” modificata. . Le modificazioni proteiche da parte di piccoli gruppi di atomi come l’NO sono comuni nelle cellule e tipicamente attivano o disattivano una proteina bersagliole funzioni di. Per ragioni tecniche, la S-nitrosilazione è stata più difficile da studiare rispetto ad altre modificazioni proteiche, ma Lipton sospetta che le “tempeste SNO” di queste proteine ​​potrebbero contribuire in modo determinante all’Alzheimer e ad altri disturbi neurodegenerativi.

 

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato nuovi metodi per rilevare la S-nitrosilazione per quantificare le proteine ​​​​modificate in 40 post mortem . Metà dei cervelli provenivano da persone che erano morte di Alzheimer e metà da persone che non l’avevano fatto, e ogni gruppo era diviso equamente tra maschi e femmine.

In questi cervelli, gli scienziati hanno trovato 1.449 diverse proteine ​​che erano state S-nitrosilate. Tra le proteine ​​più spesso modificate in questo modo, ce n’erano diverse già legate all’Alzheimer, compreso il complemento C3. Sorprendentemente, i livelli di S-nitrosilato C3 (SNO-C3) erano più di sei volte più alti nel cervello femminile di Alzheimer rispetto al cervello maschile di Alzheimer.

Il sistema del complemento è una parte evolutivamente più antica del sistema immunitario umano. Consiste in una famiglia di proteine, tra cui C3, che possono attivarsi a vicenda per guidare l’infiammazione in quella che viene chiamata la “cascata del complemento”. Gli scienziati sanno da più di 30 anni che il cervello dell’Alzheimer ha livelli più alti di proteine ​​del complemento e altri marcatori di infiammazione, rispetto ai cervelli neurologicamente normali. Ricerche più recenti hanno dimostrato specificamente che le proteine ​​del complemento possono attivare le cellule immunitarie residenti nel cervello chiamate microglia per distruggere le sinapsi, i punti di connessione attraverso i quali i neuroni si inviano segnali l’un l’altro. Molti ricercatori ora sospettano che questo meccanismo di distruzione delle sinapsi sia alla base almeno in parte del processo della malattia di Alzheimer,

Perché SNO-C3 dovrebbe essere più comune nei cervelli femminili con l’Alzheimer? È stato a lungo dimostrato che l’ormone femminile estrogeno può avere effetti protettivi sul cervello in determinate condizioni; pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che gli estrogeni proteggano specificamente il cervello delle donne dalla nitrosilazione C3-S, e questa protezione si perde quando i livelli di estrogeni diminuiscono drasticamente con la menopausa. Esperimenti con cellule cerebrali umane in coltura hanno supportato questa ipotesi, rivelando che SNO-C3 aumenta quando i livelli di estrogeni (β-estradiolo) diminuiscono, a causa dell’attivazione di un enzima che produce NO nelle cellule cerebrali . Questo aumento di SNO-C3 attiva la distruzione microgliale delle sinapsi.

“Perché le donne hanno maggiori probabilità di contrarre l’Alzheimer è stato a lungo un mistero, ma penso che i nostri risultati rappresentino un pezzo importante del puzzle che spiega meccanicamente la maggiore vulnerabilità delle donne mentre invecchiano”, dice Lipton.

Lui ei suoi colleghi ora sperano di condurre ulteriori esperimenti con composti de-nitrosilanti – che rimuovono la modificazione SNO – per vedere se possono ridurre la patologia nei modelli animali di Alzheimer e infine negli esseri umani.

Hongmei Yang, Haitham Amal, John Wishnok, Sarah Lewis e Steven Tannenbaum del Massachusetts Institute of Technology hanno scritto “Intuizione meccanicistica sulla predominanza femminile nella malattia di Alzheimer basata sull’aberrante proteina S-nitrosilazione del C3″. e Chang-ki Oh, Emily Schahrer, Dorit Trudler, Tomohiro Nakamura e Stuart Lipton, di Scripps Research.