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Gli scienziati scoprono una sorprendente attività delle cellule immunitarie che potrebbe limitare l’immunoterapia

Credito: Università del Michigan

I ricercatori hanno scoperto un processo sorprendente all’interno di una cellula immunitaria chiave che può aiutare a spiegare i limiti dell’immunoterapia come trattamento del cancro.

Le cellule Treg lavorano all’interno del sistema immunitario per sopprimere la funzione immunitaria . È un processo normale: le cellule T combattono un’infezione e quando la minaccia è finita, le cellule Treg inviano il segnale di smettere.

I trattamenti di immunoterapia contro il cancro agiscono potenziando il sistema immunitario per combattere il cancro . Quindi, quando i Treg entrano in gioco e sopprimono la risposta immunitaria , interrompe l’effetto di lotta contro il cancro.

Ma eliminare le Treg non aiuta. I ricercatori hanno provato, ma una sperimentazione clinica che ha testato quell’idea non ha mostrato alcun beneficio per i pazienti.

Ora, più di un decennio dopo aver scoperto il ruolo immunosoppressivo delle Treg nel cancro umano, un nuovo studio pubblicato su Nature Immunology rileva che l’eliminazione delle cellule Treg non elimina le loro qualità soppressive.

Quando i Tregs muoiono, invece di essere negati, diventano ancora più repressivi. Tutte le celle sono morte ma la macchina è ancora in funzione.

“È un’arma a doppio taglio: se non muoiono, sono soppressivi. Ma se muoiono, sono ancora più soppressivi”, afferma l’autore senior dello studio Weiping Zou, MD, Ph.D., Charles B. de Nancrede Professor di chirurgia, immunologia, patologia e biologia del cancro presso l’Università del Michigan.

“Nessuno se lo aspettava – è stata una sorpresa totale. Ma probabilmente spiega perché non vedi benefici quando induci l’apoptosi di Treg”, dice.

L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro , ma i limiti e le domande rimangono. Una delle domande più grandi è perché un numero così ridotto di pazienti risponde.

Nel 2004, il laboratorio di Zou ha scoperto che le cellule Treg agivano contro l’immunità del cancro. Hanno collegato un numero maggiore di queste cellule a una sopravvivenza più breve nei pazienti. Quel lavoro ha portato alla sperimentazione clinica fallita progettata per eliminare le cellule Treg.

Si scopre che quando le cellule Treg muoiono, rilasciano molti piccoli metaboliti chiamati ATP. Di solito l’ATP aiuta a fornire energia al corpo. Ma le Treg morenti convertono rapidamente l’ATP in adenosina. L’adenosina quindi prende di mira le cellule T, legandosi a un recettore sulla superficie delle cellule T. Ciò influisce sulla funzione dei linfociti T, rendendoli malsani.

Le Treg viaggiano verso il tumore da tutto il corpo, il che spiega la precedente scoperta di Zou che ci sono molte Treg in un tumore. Ma mentre i Treg proliferano, allo stesso tempo stanno morendo velocemente. Quindi ci sono molti Treg ma anche molti Treg morenti.

Uno studio condotto dai ricercatori del Baylor College of Medicine rivela un nuovo ruolo del coattivatore del recettore degli steroidi 3 (SRC-3 / NCOA3), una proteina cruciale per la funzione dell’ormone steroideo e un marker prognostico per l’aggressivo tumore alseno umano e altri tumori.

Il team ha scoperto che SRC-3 regola anche le cellule T regolatorie immunitarie (Treg) umane, che contribuiscono alla regolazione dell’attività immunologica del corpo sopprimendo la funzione di altre cellule immunitarie, comprese quelle coinvolte nella lotta contro il cancro . Lo studio, che appare sulla rivista Scientific Reports , mostra che le Tregs la cui funzione SRC-3 è stata eliminata non sono riuscite a sopprimere l’attività di altre cellule immunitarie in laboratorio. Gli autori anticipano che le loro scoperte potrebbero aiutare nella lotta contro il cancro in futuro, portando a nuovi approcci per inibire l’attività delle Tregs che di conseguenza rilascerebbero l’attacco immunitario nei tumori.

“Le Treg giocano un ruolo importante sopprimendo l’attività immunitaria che può potenzialmente danneggiare il corpo”, ha detto l’autore co-corrispondente, il dottor Bert O’Malley, cancelliere e professore di biologia molecolare e cellulare alla Baylor. “Ad esempio, i Treg sono fondamentali per prevenire l’autoimmunità, una risposta immunitaria diretta contro i tessuti normali di una persona, che può portare a malattie gravi”.

Inoltre, il cancro al seno e altri tipi di tumori includono cellule immunitarie infiltranti che possono contribuire al controllo della crescita del tumore o, d’altra parte, fornire una soppressione immunitaria locale che favorirebbe la crescita del tumore. L’infiltrazione di Treg è stata provata sperimentalmente nelle biopsie del tumore al seno e si correla con una prognosi sfavorevole e una ridotta sopravvivenza del paziente.

“Il laboratorio del dottor O’Malley è il leader nella ricerca SRC-3”, ha detto il co-primo autore, il dottor Bryan Nikolai, assistente professore aggiunto di biologia molecolare e cellulare presso Baylor e scienziato senior presso CooperGenomics. “SRC-3 è ben noto per il suo ruolo nella formazione e proliferazione del cancro, ma ci siamo chiesti quale ruolo avrebbe giocato nelle cellule T immunitarie. Una revisione dei dati bioinformatici ha rivelato che SRC-3 è altamente espresso in Tregs e questo ci ha incoraggiato a proseguire questo studio “.

“Abbiamo dimostrato sperimentalmente che SRC-3 è significativamente arricchito in Treg sia murino che umano”, ha detto il co-primo autore Dr. Prashi Jain, docente di biologia molecolare e cellulare a Baylor. “Lavorando con le Treg umane, abbiamo utilizzato la nostra piccola molecola inibitrice SI-2 per inibire efficacemente SRC-3 nelle Treg. Di conseguenza, le Treg hanno ridotto notevolmente la loro capacità di inibire l’attivazione di altre cellule immunitarie che aiutano a mantenere l’immunità antitumorale”.

Il laboratorio O’Malley aveva precedentemente dimostrato che SI-2 elimina SRC-3 nelle cellule di cancro al seno e, di conseguenza, inibisce la crescita tumorale in un modello murino di cancro al seno. “Ora che sappiamo che SRC-3 svolge anche un ruolo chiave nel sistema immunitario, sono entusiasta di vedere se i nostri inibitori di piccole molecole SRC-3 potrebbero fornire un doppio vantaggio, eliminando direttamente le cellule tumorali e bloccando anche l’attività soppressiva dei Treg , come uccidere due piccioni con una fava “, ha detto il coautore Dr. David Lonard, professore associato di biologia molecolare e cellulare e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.

“C’è molto interesse nel trovare modi per inibire le Tregs che sopprimono il sistema immunitario”, ha detto O’Malley, un membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor. “Siamo entusiasti della possibilità che il nostro approccio con inibitori di piccole molecole possa portare a terapie promettenti in futuro. Se possiamo rimuovere l’effetto soppressivo che le Tregs hanno nella risposta immunitaria antitumorale con i nostri inibitori di piccole molecole , il sistema immunitario sarebbe quindi libero di inseguire il tumore .

 

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