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Un nuovo approccio al trattamento del cancro al pancreas espande le possibilità terapeutiche e promette di aumentare la sopravvivenza

La ricerca preclinica pubblicata sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer indica una nuova promettente opzione di trattamento per le persone affette da cancro al pancreas. I ricercatori del VCU Massey Comprehensive Cancer Center e del VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) suggeriscono che, quando utilizzato in una forma che può essere somministrata direttamente nella cellula tumorale, l’acido poliinosina-policitidilico (pIC) sopprime la crescita del tumore, induce la morte delle cellule tumorali e migliora la sopravvivenza nei modelli animali affetti dalla forma più comune di cancro al pancreas.

I ricercatori hanno inoltre concluso che, se usato da solo o in combinazione con un farmaco standard come la gemcitabina, il pIC, un RNA a doppio filamento che agisce come immunostimolante, è sicuro e non tossico per le cellule pancreatiche normali, indicando che questo approccio potrebbe hanno un potenziale traslazionale per migliorare la sopravvivenza delle persone con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC).

Il PDAC è uno dei tumori più difficili da trattare in modo efficace, con un tasso di sopravvivenza a un anno del 24% e un tasso di sopravvivenza a cinque anni di appena il 9%. Nell’articolo, i ricercatori co-guidati da Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., FNAI, Thelma Newmeyer Corman Endowed Chair in Cancer Research presso Massey e direttore del VIMM, hanno dimostrato che la combinazione di trattamenti migliora significativamente la sopravvivenza di topi immunocompetenti con tumori PDAC che catturano le proprietà del cancro del pancreas umano.

Questa ricerca è l’estensione del lavoro pionieristico originariamente svolto da Fisher e colleghi per definire le modalità per migliorare l’attività antitumorale del pIC. Precedenti studi clinici con pIC hanno mostrato un’attivazione limitata della risposta immunitaria e nessun effetto antitumorale rilevabile nel melanoma o in altri tumori. Tuttavia, quando introdotto nel citoplasma della cellula tumorale utilizzando la polietilenimmina (PEI), un polimero sintetico solubile in acqua, il pIC può entrare con successo nella cellula e stimolare la morte della cellula tumorale.

Il lavoro attuale, scritto in collaborazione con Luni Emdad, MBBS, Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di Genetica Umana e Molecolare della VCU e membro del VIMM, e altri, documenta una profonda risposta negli animali con PDAC quando pIC viene effettivamente somministrato nelle cellule tumorali utilizzando PEI.

“Precedenti studi preclinici e di laboratorio hanno dimostrato che questo metodo è efficace anche in una serie di altri tumori, tra cui il cancro al seno, il melanoma e il fegato”, ha affermato Fisher, che è anche professore presso il Dipartimento di genetica umana e molecolare presso la VCU School of Medicine. Medicinale.

“Studiando questo fenomeno nei topi con un sistema immunitario intatto, abbiamo scoperto che funzionava eccezionalmente bene nel PDAC, prolungando la vita in misura sorprendente da solo, e potenziata ulteriormente in combinazione con gemcitabina. Niente di simile era mai stato visto prima quando si osserva la molecola pIC originale senza l’uso di PEI o altre modalità terapeutiche nel PDAC.”

Lo studio dimostra anche il meccanismo dell’efficacia del pIC e il profondo ruolo del sistema immunitario in tale percorso. Il pIC attiva Stat1, una molecola stimolatrice dell’espressione genica , che a sua volta attiva le chemochine, proteine ​​che stimolano la migrazione delle cellule immunitarie, per aumentare la risposta del sistema immunitario alle cellule cancerose. La reazione converte i macrofagi M2 associati al tumore in macrofagi M1, trasformando il macchinario molecolare responsabile della creazione delle cellule cancerose in un sistema che attacca il cancro.

Poiché i profili di tossicità sia della gemcitabina che del pIC sono noti, ha affermato Emdad, gli scienziati possono essere certi che l’approccio sia sicuro per procedere a testarne l’efficacia negli studi sull’uomo .

“Il PDAC è una malattia devastante. I nostri dati sulla sopravvivenza in questi topi sono così incoraggianti che riteniamo che il potenziale impatto del nostro trattamento sugli esseri umani sarà significativo”, ha affermato Emdad.

In un altro aspetto promettente dello studio, il pretrattamento dei topi con pIC prima dello sviluppo del cancro ha rallentato l’eventuale crescita del tumore di circa il 60%, suggerendo che la molecola ha indotto un effetto protettivo, simile a quello del vaccino nei topi. Secondo i ricercatori si tratta di un’area che necessita di ulteriori studi, per indagare sulle possibili implicazioni nella prevenzione del cancro.

Fisher ha affermato che, sebbene i risultati positivi di questo studio siano stati dimostrati specificamente nel cancro del pancreas, l’approccio dovrebbe funzionare in più tipi di cancro e potrebbe diventare una terapia generalizzata in combinazione con standard di cura specifici per il cancro. Inoltre, i dati incoraggianti degli studi di fase I che utilizzano pIC-PEI (BO-112) come agente singolo, o in combinazione con l’inibitore del checkpoint immunitario anti-PD-1, si sono rivelati sicuri e gestibili nei pazienti con tumori solidi aggressivi diversi dal PDAC .

“Il quadro generale è che questo approccio funziona ed è pronto per essere utilizzato in clinica per curare pazienti affetti da cancro al pancreas “, ha affermato Fisher. “Tradurre le scoperte che hanno origine in laboratorio in terapie efficaci è una sfida importante che, una volta portata a termine, rappresenta il risultato finale della ricerca medica di base. Per i pazienti con PDAC, pensiamo che potrebbe esserci una luce alla fine del tunnel.”

More information: Praveen Bhoopathi et al, Cytoplasmic-delivery of polyinosine-polycytidylic acid inhibits pancreatic cancer progression increasing survival by activating Stat1-CCL2-mediated immunity, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2023). DOI: 10.1136/jitc-2023-007624